Semagacestat (LY450139)

N° de catalogueS1594 Lot:S159401

Imprimer

Données techniques

Formule

C19H27N3O4
Poids moléculaire 361.44 N° CAS 425386-60-3
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 72 mg/mL (199.2 mM)
Ethanol 43 mg/mL (118.96 mM)
Water Insoluble
In Vivo (Ajoutez les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Semagacestat (LY450139) est un bloqueur de la γ-secretase pour Aβ42, Aβ40 et Aβ38 avec des IC50 de 10,9 nM, 12,1 nM et 12,0 nM, respectivement. Il inhibe également la signalisation Notch avec une IC50 de 14,1 nM dans les cellules de gliome humain H4. Ce composé a atteint les essais cliniques de phase 3.
Cibles
Aβ42
(H4 human glioma cells)		 Aβ38
(H4 human glioma cells)		 Aβ40
(H4 human glioma cells)		 Notch
(H4 human glioma cells)
10.9 nM 12.0 nM 12.1 nM 14.1 nM
In vitro Le Semagacestat (LY450139) réduit la sécrétion d'Aβ42, Aβ40 et Aβ38 des cellules de gliome humain H4 surexprimant de manière stable l'APP de type sauvage humain dans le milieu de culture, avec des IC50 de 10,9 nM, 12,1 nM et 12,0 nM, respectivement, sans affecter la viabilité cellulaire. Il augmente également le β-CTF dans les lysats cellulaires avec une ECmax de 16,0 nM, et cette augmentation peut être inopinément atténuée à des concentrations élevées. Ce composé inhibe la signalisation Notch avec une IC50 de 14,1 nM, et montre une sélectivité minimale d'épargne de Notch avec un rapport Notch IC50/Aβ42 IC50 de seulement 1,3. Il provoque une diminution dépendante de la concentration d'Aβ40 sécrété dans le milieu avec une IC50 de 111 nM à partir de CTX murins exprimant l'APP murin endogène, mais la formation d'Aβ42 murin dans le CTX est environ 12 fois inférieure à celle d'Aβ40, conformément aux données pour les neurones de souris de type sauvage.
In Vivo L'administration orale de Semagacestat (LY450139) (1 mg/kg) à des souris Tg2576 transgéniques APP âgées de 5,5 mois améliore significativement les déficits de mémoire de travail spatiale à l'aide de la tâche du labyrinthe en Y, qui disparaissent après 8 jours de dosage subchronique. Il diminue les niveaux hippocampiques d'Aβ42 et d'Aβ40 à 10 mg/kg (réduction de 22-23%) et 30 mg/kg (réduction de 36-41%) et augmente le β-CTF à 0,3-10 mg/kg de manière dose-dépendante sans inhibition du traitement d'autres substrats de la γ-secretase, tels que Notch, N-cadherine ou EphA4, dans le cerveau, mais altère la cognition normale chez les souris de type sauvage et les souris Tg2576 âgées de 3 mois, échouant à restaurer les déficits cognitifs dans le test du labyrinthe en Y.
Caractéristiques L'inhibiteur de la γ-secretase le mieux caractérisé qui a atteint la clinique.

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Test de traitement cellulaire de l'APP et test de signalisation Notch

    Les cellules de gliome humain H4 surexprimant de manière stable l'APP695 de type sauvage humain sont traitées avec Semagacestat (LY450139) à diverses concentrations pendant 24 heures. Les niveaux d'Aβ42, Aβ40 et Aβ38 dans les milieux sont mesurés à l'aide de kits ELISA distincts. Le vecteur d'expression de la forme constitutivement active de Notch (NotchΔE), codant les bases 1-60 et 5193-6657 de la région codante de Notch1 humain (NM_017617), est construit dans un vecteur pcDNA3.1 avec une modification de séquence de la souris à l'homme. L'activité de signalisation Notch est évaluée à l'aide du kit Cignal RBP-Jk Reporter Assay. La protéine RBP-Jk [CSL/CBF1/Su(H)/Lag1] est un facteur de transcription activé par le domaine intracellulaire de Notch produit par la γ-secretase. Les cellules H4 sont transfectées transitoirement avec le vecteur d'expression de NotchΔE humain et la construction luciférase sensible à RBP-Jk à l'aide de Lipofectamine 2000, puis exposées à diverses concentrations de ce composé pendant 16 heures. La signalisation Notch est mesurée sur la base de l'activité luciférase dans le lysat cellulaire à l'aide du système Dual-Glo Luciferase Assay System.
Test cellulaire :[2]
  • Lignées cellulaires

    Murine cortical neurons and cerebellar granule cells

  • Concentrations

    Dissolved in DMSO, final concentration ~10 μM

  • Temps dincubation

    24 hours

  • Méthode

    Cells are incubated with Semagacestat (LY450139) for 24 hours. For detection of cell viability, the percentage of viable cells is quantified by their capacity to reduce 3-(4,5-dimethylthiazole-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide (MTT) following incubation with 0.5 mg/mL MTT for 60 minutes. For the detection of sAPP species, cells are lysed and analysed by western blotting.
Étude animale :[1]
  • Modèles animaux

    Female Tg2576 mice expressing human APP695 with the Swedish mutation (K670N/M671L)

  • Dosages

    ~30 mg/kg

  • Administration

    Orally administered once daily

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22323718/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19519664/

Validation du produit par le client

<p>HEK/APPswe cells were either left non-treated (-) or exposed to the γ-secretase inhibitor (GSI) semagacestat (+) for 19 h prior to cell harvesting and membrane preparation (Substrate accumulation). Exposure of cells with GSI prior to membrane preparation results in higher Aβ1-42 and Aβx-42 signals as compared to membranes derived from non-GSI treated cells. Direct addition of semagacestat to the membranes in the novo Aβ production assay inhibited Aβ production (Semagacestat (1 µM)). The amount of Aβx-42 is higher than Aβ1-42 suggesting that C83 is the major substrate for the Aβ42 signal detected.</p>

Données de [ J Biol Chem , 2014 , 289(3), 1540-50 ]

<p>None of the AZ GSMs (square, triangle, and ×) or E2012 (O) affect Notch processing, whereas the GSIs L685458, DBZ, MRK-560, and Semagacestat do, as measured by quantifying the amount of nuclearly trans- located NICD in HEK293 cells stably transfected with △ENotch using immunocytochemistry. % NICD translocation is set relative to 0.5% DMSO (100%) and 0.5 μM L685458(0%)controls(mean±S.E., n＝2).</p>

Données de [ J Biol Chem , 2012 , 287(15), 11810-9 ]

Cultures were assessed in A for TRAP by enzyme histochemistry 5-8 days following exposure to Rankl. Values are means ± S.D.; n = 6 for all data sets except for Notch2Q2319X DMSO at day 5 where n = 5; the right upper panel shows representative culture fields of TRAP-stained multinucleated cells 8 days after the addition of Rankl.

Données de [ , , J Biol Chem, 2016, 291(4):1538-51. ]

De Selleck Semagacestat (LY450139) A été cité par 23 Publications

A patient-derived T cell lymphoma biorepository uncovers pathogenetic mechanisms and host-related therapeutic vulnerabilities [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00102-8] PubMed: 40147445
Impaired ciliogenesis in small airway epithelial cells involves in the development of idiopathic pulmonary fibrosis [ Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis, 2025, 1871(8):167992] PubMed: 40712987
Simultaneous Inhibition of Ceramide Hydrolysis and Glycosylation Synergizes to Corrupt Mitochondrial Respiration and Signal Caspase Driven Cell Death in Drug-Resistant Acute Myeloid Leukemia [ Cancers (Basel), 2023, 15(6)1883] PubMed: 36980769
Establishment and characterization of immortalized sweat gland myoepithelial cells [ Sci Rep, 2022, 12(1):7] PubMed: 34997030
LY450139 Inhibited Ti-Particle-Induced Bone Dissolution via Suppressing Notch and NF-κB Signaling Pathways [ Calcif Tissue Int, 2022, 111(2):211-223] PubMed: 35588014
TrkA-mediated endocytosis of p75-CTF prevents cholinergic neuron death upon γ-secretase inhibition [ Life Sci Alliance, 2021, 4(4)e202000844] PubMed: 33536237
Treatment-Induced Tumor Dormancy through YAP-Mediated Transcriptional Reprogramming of the Apoptotic Pathway. [ Cancer Cell, 2020, 13;37(1):104-122e12] PubMed: 31935369
Amyloidogenic Processing of Alzheimer's Disease β-amyloid Precursor Protein Induces Cellular Iron Retention [ Mol Psychiatry, 2020, 10.1038/s41380-020-0762-0] PubMed: 32444869
A novel human colon signet-ring cell carcinoma organoid line: establishment, characterization and application [ Carcinogenesis, 2020, 41(7):993-1004] PubMed: 31740922
In Vitro Evaluation of Clinical Candidates of γ-Secretase Inhibitors: Effects on Notch Inhibition and Promoting Beige Adipogenesis and Mitochondrial Biogenesis [ Pharm Res, 2020, 37(10):185] PubMed: 32888109

POLITIQUE DE RETOUR
La politique de retour inconditionnelle de Selleck Chemical garantit une expérience dachat en ligne fluide à nos clients. Si vous nêtes en aucun cas satisfait de votre achat, vous pouvez retourner tout article dans les 7 jours suivant sa réception. En cas de problèmes de qualité du produit, quil sagisse de problèmes liés au protocole ou au produit, vous pouvez retourner tout article dans les 365 jours suivant la date dachat initiale. Veuillez suivre les instructions ci-dessous lors du retour des produits.

EXPÉDITION ET STOCKAGE
Les produits Selleck sont transportés à température ambiante. Si vous recevez le produit à température ambiante, soyez assuré que le service dinspection de la qualité de Selleck a mené des expériences pour vérifier que le placement à température normale pendant un mois naffectera pas lactivité biologique des produits en poudre. Après réception, veuillez stocker le produit conformément aux exigences décrites dans la fiche technique. La plupart des produits Selleck sont stables dans les conditions recommandées.

NON DESTINÉ À UN USAGE HUMAIN, VÉTÉRINAIRE DIAGNOSTIQUE OU THÉRAPEUTIQUE.