AZD4547 (Fexagratinib)

Catalogusnr.S2801 Batch:S280106

Afdrukken

Technische gegevens

Formule

C26H33N5O3
Molecuulgewicht 463.57 CAS-nr. 1035270-39-3
Oplosbaarheid (25°C)* In vitro DMSO 93 mg/mL (200.61 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In Vivo (Voeg oplosmiddelen afzonderlijk en in volgorde toe aan het product.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
4%DMSO 30%PEG300 5%Tween80 61%ddH2O

Gevalideerd door Selleck labs. Mocht u aanpassingen aan deze formulering nodig hebben, neem dan contact op met ons verkoopteam voor maatwerktesten.

 5.000mg/ml (10.79mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 40 μL of 125 mg/ml clarified DMSO stock solution to 300 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify it; then continue to add 610 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar.
* Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties.
* Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving Fexagratinib (AZD4547,ABSK 091) is een nieuwe selectieve FGFR-remmer die zich richt op FGFR1/2/3 met een IC50 van 0,2 nM/2,5 nM/1,8 nM in celvrije assays, met een zwakkere activiteit tegen FGFR4, VEGFR2(KDR), en weinig activiteit waargenomen tegen IGFR, CDK2 en p38. Fase 2/3.
Doelen
FGFR1
(Cell-free assay)		 FGFR3
(Cell-free assay)		 FGFR2
(Cell-free assay)		 KDR
(Cell-free assay)
0.2 nM 1.8 nM 2.5 nM 24 nM
In vitro

Vergeleken met FGFR1-3 vertoont AZD4547 een zwakkere activiteit tegen FGFR4 met een IC50 van 165 nM. AZD4547 remt alleen de recombinante VEGFR2 (KDR) kinaseactiviteit met een IC50 van 24 nM, in de in vitro selectiviteitstest tegen een divers panel van representatieve menselijke kinasen. AZD4547 bij 0,1 μM vertoont geen activiteit tegen een reeks recombinante kinasen waaronder ALK, CHK1, EGFR, MAPK1, MEK1, p70S6K, PDGFR, PKB, Src, Tie2 en PI3-kinase. Consistent hiermee wordt de potente selectiviteit van AZD4547 voor FGFR1-3 boven FGFR4, IGFR en KDR ook waargenomen in cellulaire fosforyleringsassays. AZD4547 heeft een potente in vitro antiproliferatieve activiteit alleen tegen tumorcellijnen die gedereguleerde FGFR's tot expressie brengen, zoals KG1a, Sum52-PE en KMS11 met een IC50 van 18-281 nM, en is inactief tegen MCF7 en meer dan 100 andere tumorcellijnen. AZD4547-behandeling remt potent de FGFR- en MAPK-fosforylering in menselijke tumorcellijnen op een dosisafhankelijke manier. AZD4547 remt ook potent de fosforylering van FRS2 en PLCγ, downstream markers van FGFR-signalering. Met name beïnvloedt AZD4547 de AKT-fosforylering in de borstcellijnen MCF7 en Sum52-PE, maar niet in KG1a- en KMS11-lijnen. AZD4547-behandeling induceert significant apoptose in Sum52-PE- en KMS11-cellen, verhoogt drastisch de G1-arrestatie maar niet de apoptose in KG1a-cellen, en heeft geen effect op de celcyclusdistributie of apoptose in MCF7-cellen.

In Vivo

Orale toediening van AZD4547 aan 3 mg/kg tweemaal daags bij muizen met KMS11-tumoren resulteert in een significante tumorremming van 53% vergeleken met voertuigbehandelde controles, en AZD4547 aan 12,5 mg/kg eenmaal daags of 6,25 mg/kg tweemaal daags leidt tot complete tumorstase, wat geassocieerd is met dosisproportionele farmacodynamische modulatie van phospho-FGFR3 en verminderde KMS11 tumorcelproliferatie. Bovendien resulteert orale toediening van AZD4547 aan 12,5 mg/kg eenmaal daags in 65% tumorremming in het FGFR1-fusie KG1a xenograftmodel. Bij effectieve dosisniveaus vertoont AZD4547 geen anti-angiogene effecten. AZD4547 heeft geen significant effect op de bloeddruk en mist daarom in vivo anti-KDR activiteit. Consistent hiermee is de dosering van 6,25 mg/kg oraal tweemaal daags AZD4547 inactief in de cediranib-gevoelige xenograftmodellen waaronder Calu-6, HCT-15 en LoVo.

Functies Grotere selectiviteit voor FGFR1-3 boven FGFR4. AZD4547 is actief tegen de tyrosinekinaseactiviteit van zowel de wild-type als de mutante vormen van FGFR.

Protocol (uit referentie)

Kinase-assay:

[1]
  • AZD4547 kinaseactiviteit

    Het vermogen van AZD4547 om de humane recombinante kinaseactiviteiten van FGFR1-3 te remmen, wordt getest met ATP-concentraties op, of net onder, de respectieve Km.
Celassay:

[1]
  • Cellijnen

    KG1a, Sum52-PE, KMS11, and MCF7

  • Concentraties

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~1 μM

  • Incubatietijd

    72 hours

  • Methode

    Cells are exposed to various concentrations of AZD4547 for 72 hours. The antiproliferative IC50 values are obtained by MTS proliferation assay. For fluorescence-activated cell sorting (FACS), cells are fixed with 70% ethanol and then incubated with propidium iodide/RNase A labeling solution. Cell cycle profiles are assessed with a FACSCalibur instrument and CellQuest analysis software. For apoptotic analysis, cells and media are gently harvested and centrifuged, followed by washing of cell pellets. Cells are then processed for Annexin V isothiocyanate (FITC) staining and propidium iodide uptake. The proportion of cells staining positive for Annexin V are then assessed with a FACSCalibur instrument and quadrant sorting is done by CellQuest analysis software.
Dierstudie:

[1]
  • Dierlijke modellen

    Female swiss derived nude (nu/nu) and severe combined immunodeficient mice (SCID) injected s.c. with LoVo, HCT-15, Calu-6, KMS11 or KG1a

  • Doseringen

    1.5-50 mg/kg

  • Toediening

    Oral gavage once daily or twice daily

Referenties

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22369928/

Klantproductvalidatie

<p>FCM evaluating lung CD11b+/Gr1+ myeloid cells isolated from 4T1 tumor-bearing mice after 20 days of treatment with AZD4547 or control. Statistical significance was assessed by unpaired t test.</p>

Gegevens van [ Cell Physiol Biochem , 2014 , 33(3), 633-45 ]

Treatment of human CECs with of IL-1β (*, P < 0.01) and FGF2 (+, P < 0.01) resulted in enhanced cell migration as measured in a scratch-induced directional migration assay. Cotreatment with AZD4547 (AZD), an antagonist against FGF receptors 1 to 3, abolished the FGF2-enhanced (++, P < 0.01) but not the IL-1β-enhanced (P > 0.05) migration in human CECs. One-way ANOVA: F<sub>(4, 80) </sub>= 512, P < 0.00001, n =17 per sample. Tukey[0.05] = 10.9; HSD[0.01] = 13.1.'/>

Gegevens van [ Mol Cell Biol , 2014 , 34(18), 3535-45 ]

<p>A-431 and ACHN cells that are partially sensitive to the EGFR inhibitor gefitinib were treated with gefitinib, the FGFR inhibitor AZD-4547, or a combination of both. Error bars depict SEM of three experiments. Cell viability and proliferation assays showed that the combination of the drugs was more effective than single compounds.</p>

, , Science, 2017, doi: 10.1126/science.aan4368

<p>(b) Representative pictures of Vim expression in four groups. Bars=20 μm. (c) A box plot graph showing the quantitative evaluation of Vim staining intensity. A plot of a box plot with whiskers extending from the 5th to the 95th percentile of all the score data was used. (d) Representative pictures of Sirius red staining in tumor samples from 32 nude mice. Sirius red staining showed the increased collagen fiber in TGF +AZD group. Bars=100 μm. Percentage of positive area to total area is quantified.</p>

, , Oncogene, 2017, 36(27):3831-3841

Sellecks AZD4547 (Fexagratinib) Is geciteerd door 150 Publicaties

Circulating tumor cell plasticity determines breast cancer therapy resistance via neuregulin 1-HER3 signaling [ Nat Cancer, 2025, 6(1):67-85] PubMed: 39753722
Harnessing the FGFR2/NF2/YAP signaling-dependent necroptosis to develop an FGFR2/IL-8 dual blockade therapeutic strategy [ Nat Commun, 2025, 16(1):4128] PubMed: 40319089
Dual-parameter tomographic imaging of attenuation and backscattering coefficients for quantitative evaluation of immune cell-mediated cytotoxicity in tumor spheroids [ Theranostics, 2025, 15(18):9399-9414] PubMed: 41041057
Dysregulated lipids homeostasis disrupts CHAC1-mediated ferroptosis driving fibroblast growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor AZD4547 resistance in gastric cancer [ Redox Biol, 2025, 84:103693] PubMed: 40460553
PI3K-dependent GAB1/Erk phosphorylation renders head and neck squamous cell carcinoma sensitive to PI3Kα inhibitors [ Cell Death Dis, 2025, 16(1):457] PubMed: 40533463
Abrogation of FGFR signaling blocks β-catenin-induced adrenocortical hyperplasia and aldosterone production [ JCI Insight, 2025, 10(21)e184863] PubMed: 40956622
Aberrant FGF signaling promotes granule neuron precursor expansion in SHH subgroup infantile medulloblastoma [ Elife, 2025, 13RP100767] PubMed: 39835775
STEAP3 promotes triple-negative breast cancer growth through the FGFR1-mediated activation of PI3K/AKT/mTOR signaling [ iScience, 2025, 28(6):112526] PubMed: 40487427
aYAP1-2 contributes to bFGF-induced proliferation In gastric cancer [ Anticancer Drugs, 2025, 36(2):97-103] PubMed: 39625344
Hyperglycemia activates FGFR1 via TLR4/c-Src pathway to induce inflammatory cardiomyopathy in diabetes [ Acta Pharm Sin B, 2024, 14(4):1693-1710] PubMed: 38572108

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.