Home MAPK MEK remmer Trametinib (GSK1120212)

uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden

Trametinib (GSK1120212) MEK remmer

Cat.Nr.S2673

Trametinib (GSK1120212, JTP-74057) is een zeer specifieke en potente MEK1/2-remmer met een IC50 van 0,92 nM/1,8 nM in celvrije assays, en het remt de kinaseactiviteiten van c-Raf, B-Raf, ERK1/2 niet. Deze verbinding activeert autophagy en induceert apoptosis.
Trametinib (GSK1120212) MEK remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Moleculair gewicht: 615.39

Ga naar

Kwaliteitscontrole

Batch: Zuiverheid: 99.98%
99.98

Celkweek, behandeling & werkconcentratie

Cellijnen Assaytype Concentratie Incubatietijd Formulering Activiteitsbeschrijving PMID
MDA-MB-231, SW480 and SW1116 cells Function assay 100 nM 24 h trametinib could decrease YAP levels and inhibit LMB-induced YAP upregulation in MDA-MB-231, SW1116 and SW480 cells 30833665
RG7388-resistant U87MG cells Function assay 10 nM 24 h DMSO Trametinib treatment reduced the invasive phenotype of RG7388 resistant cells. 30274984
BJAB cells Function assay 0.01μM 24 h 0.01 μM trametinib effectively suppressed the ERK hyperactivation in BJAB cells caused by the combined treatment of BKM120 and Danusertib. 30947576
Human PDAC cell lines (MIA-PACA, PANC-1, CFPAC-1, PL45, CAPAN-2 and HPAF-II) Function assay 10 nM or 100 nM 3-days or 6-days The concentration of 10 nM trametinib consistently produced significant differences between gefitinib and trametinib alone compared to combination gefitinib and trametinib in all four sensitive cell lines (CFPAC-1, pl45, CAPAN-2 and HPAF-II). No additive effect was observed in the gefitinib insensitive or excitatory cell lines (MIA-Paca and PANC-1) 30921351
Transitional cell carcinoma (TCC) cell lines Function assay 25 nM 6-24 h Canine TCC cell lines are sensitive to MEK inhibition 31048548
COLO205 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.001 μM ChEMBL
HT-29 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.001 μM ChEMBL
COLO205 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.001 μM ChEMBL
MV522 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.001 μM ChEMBL
HT-29 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.002 μM ChEMBL
MV522 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.002 μM ChEMBL
NCI-H727 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.002 μM ChEMBL
NCI-H727 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.002 μM ChEMBL
SW1417 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.003 μM ChEMBL
SW1417 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.003 μM ChEMBL
Calu6 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.003 μM ChEMBL
LS1034 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.004 μM ChEMBL
SW1463 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.004 μM ChEMBL
SW1463 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.004 μM ChEMBL
Calu6 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.004 μM ChEMBL
LS1034 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.005 μM ChEMBL
RKO Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.005 μM ChEMBL
NCI-H508 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.008 μM ChEMBL
KM12 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.01 μM ChEMBL
A427 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.01 μM ChEMBL
NCI-H1155 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.01 μM ChEMBL
HCT8 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.014 μM ChEMBL
MDA-MB-175-VII Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.016 μM ChEMBL
A549 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.016 μM ChEMBL
RKO Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.018 μM ChEMBL
NCI-H23 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.02 μM ChEMBL
A427 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.022 μM ChEMBL
KM12 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.023 μM ChEMBL
NCI-H508 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.023 μM ChEMBL
MDA-MB-231 Growth inhibition assay 3 days GI50 = 0.025 μM ChEMBL
SW837 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.025 μM ChEMBL
SW480 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.026 μM ChEMBL
NCI-H1355 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.027 μM ChEMBL
NCI-H23 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.029 μM ChEMBL
EFM19 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.03 μM ChEMBL
T84 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.03 μM ChEMBL
A549 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.034 μM ChEMBL
NCI-H1792 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.035 μM ChEMBL
SW480 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.037 μM ChEMBL
COR-L23 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.037 μM ChEMBL
SW1573 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.038 μM ChEMBL
Calu3 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.039 μM ChEMBL
HCC827 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.04 μM ChEMBL
HOP62 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.05 μM ChEMBL
NCI-H1355 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.052 μM ChEMBL
NCI-H1792 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.053 μM ChEMBL
HCT8 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.055 μM ChEMBL
T84 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.061 μM ChEMBL
SW900 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.072 μM ChEMBL
SW837 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.074 μM ChEMBL
DLD1 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.093 μM ChEMBL
MDA-MB-175-VII Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.096 μM ChEMBL
SW900 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.127 μM ChEMBL
Calu3 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.158 μM ChEMBL
COR-L23 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.329 μM ChEMBL
DLD1 Growth inhibition assay 72 h IC50 = 0.632 μM ChEMBL
Klik om meer experimentele gegevens over de cellijn te bekijken

Chemische informatie, Opslag en Stabiliteit

Moleculair gewicht 615.39 Formule

C26H23FIN5O4

 Opslag (Vanaf de ontvangstdatum)
CAS-nr. 871700-17-3 SDF downloaden Opslag van stamoplossingen

Synoniemen JTP-74057 Smiles CC1=C2C(=C(N(C1=O)C)NC3=C(C=C(C=C3)I)F)C(=O)N(C(=O)N2C4=CC=CC(=C4)NC(=O)C)C5CC5

Oplosbaarheid

In vitro
Batch:

DMSO : 8 mg/mL (12.99 mM)
(Met vocht verontreinigde DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa Concentratie Volume Moleculair gewicht
Verdunningscalculator Moleculair gewicht calculator

In vivo
Batch:

In vivo Formuleringscalculator (Heldere oplossing)

Stap 1: Voer de onderstaande informatie in (Aanbevolen: Een extra dier voor het geval van verlies tijdens het experiment)

mg/kg g μL

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in het gedeelte Oplosbaarheid.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-mastervloeistof: mg geneesmiddel vooraf opgelost in μL DMSO ( Concentratie mastervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de partij geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toeμL PEG300, mengen en helder maken, voeg vervolgens toeμL Tween 80, mengen en helder maken, voeg vervolgens toe μL ddH2O, mengen en helder maken.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toe μL Maïsolie, mengen en helder maken.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysische methoden zoals vortexen, echografie of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme

Kenmerken
More potent than PD0325901 or AZD6244.
Targets/IC50/Ki
MEK1
(Cell-free assay)
0.92 nM
MEK2
(Cell-free assay)
1.8 nM
In vitro

Trametinib (GSK1120212) remt de fosforylering van MBP, ongeacht het isotype van Raf en MEK, met een IC50 variërend van 0,92 nM tot 3,4 nM. Het vertoont geen remming van de kinaseactiviteiten van c-Raf, B-Raf, ERK1 en ERK2. Bovendien vertoont deze verbinding geen drastische remmende activiteit tegen de andere 98 kinasen. Het vertoont potente remmende activiteit tegen humane colorectale kankercellijnen. HT-29 en COLO205-cellen, waarvan bekend is dat ze een constitutief actieve B-Raf-mutant hebben, zijn het meest gevoelig ervoor met een IC50 van respectievelijk 0,48 nM en 0,52 nM. De cellijnen met een K-Ras-mutatie vertonen een breed scala aan gevoeligheid ervoor met een IC50 van 2,2-174 nM. Daarentegen blijken COLO320 DM-cellen, met het wildtype gen in zowel B-Raf als K-Ras, resistent te zijn, zelfs bij 10 μM. Behandeling gedurende 24 uur induceert celcyclusarrest in de G1-fase in alle gevoelige cellijnen. Consistent hiermee leidt het tot opregulatie van p15INK4b en/of p27KIP1 in de meeste colorectale kankercellijnen. Het remt constitutieve ERK-fosforylering in alle gevoelige cellijnen. Deze verbinding induceert apoptosis zowel in HT-29- als COLO205-cellen, maar COLO205-cellen zijn gevoeliger dan HT-29-cellen wat betreft apoptosis-inductie. Het blokkeert de productie van tumornecrosefactor-α en interleukine-6 uit perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC's).

Kinase Assay
Raf-MEK-ERK cascade kinase assay
Niet-gefosforyleerd myeline basisch eiwit (MBP) wordt gecoat op een ELISA-plaat, en de actieve vorm van B-Raf/c-Raf wordt gemengd met niet-gefosforyleerd MEK1/MEK2 en ERERK2 in 10 μM ATP en 12,5 mM MgCl2 bevattende MOPS-buffer in aanwezigheid van verschillende concentraties Trametinib (GSK1120212). De fosforylering van MBP wordt gedetecteerd door de anti-fosfo-MBP antilichaam.
In vivo

Orale toediening van Trametinib (GSK1120212) in doses van 0,3 mg/kg of 1 mg/kg eenmaal daags gedurende 14 dagen is effectief in het remmen van de HT-29 xenograftgroei, en 1 mg/kg van deze verbinding blokkeert de tumorgroei bijna volledig. De fosforylering van ERK1/2 wordt volledig geremd in de gevestigde tumorweefsels door een enkele orale dosis van 1 mg/kg, en zowel p15INK4b als p27KIP1 eiwitniveaus zijn opgereguleerd na 14 dagen behandeling. In het COLO205 xenograftmodel wordt tumorregressie waargenomen, zelfs bij een dosis van 0,3 mg/kg. Bij een dosis van 1 mg/kg wordt een complete regressie verkregen bij 4 van de 6 muizen waarbij de tumor zodanig degenereert dat het tumorvolume niet meetbaar is. Toediening van 0,1 mg/kg onderdrukt bijna volledig adjuvans-geïnduceerde artritis (AIA) en type II collageen-geïnduceerde artritis (CIA) in respectievelijk Lewis-ratten of DBA1/J-muizen.

Referenties
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22733540/

Toepassingen

Methoden Biomarkers Afbeeldingen PMID
Western blot ERRα / IDH3 / c-Myc / Cyclin D1 pERK /ERK / pS6 / S6 β-catenin
S2673-WB1
30185207
Growth inhibition assay Cell proliferation MTT assay
S2673-cell-proliferation1
30185207
Immunofluorescence phospho-PR(S345) β-catenin
S2673-IF1
29237804

Informatie klinische proef

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer Rekrutering Aandoeningen Sponsor/Medewerkers Startdatum Fasen
NCT05275374 Not yet recruiting
Cancer|BRAF V600 Mutation|Melanoma|Colorectal Cancer|Thyroid Cancer|Nonsmall Cell Lung Cancer
Xynomic Pharmaceuticals Inc.
 December 2024 Phase 1|Phase 2
NCT06098872 Not yet recruiting
Arteriovenous Malformations
University Health Network Toronto
 November 2023 Phase 2
NCT05907304 Recruiting
Advanced or Metastatic Solid Tumors
Erasca Inc.
 August 17 2023 Phase 1
NCT05874414 Recruiting
Cholangiocarcinoma
Genfit
 August 21 2023 Phase 1|Phase 2

Technische ondersteuning

Gebruiksaanwijzing

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Als u nog andere vragen heeft, kunt u een bericht achterlaten.

Gelieve uw naam in te voeren.
Gelieve uw e-mailadres in te voeren. Voer een geldig e-mailadres in.
Schrijf alstublieft iets voor ons.

Veelgestelde vragen

Vraag 1:
Could you help us with the best way to prepare it for in vivo i.p. injections?

Antwoord:
It can be dissolved in 4% DMSO/corn oil at 3 mg/ml clearly.

Vraag 2:
How to solve the problem that it didn't dissolve up to 10mM in DMSO at room temperature?

Antwoord:
The solution can be heated up to 50 degrees to help dissolve it. Besides, sonication (with a probe sonicator) also greatly helps with this compound.