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BIIB021 HSP inhibitor

Kat.-Nr.: S1175

BIIB021 (CNF2024) is an orally available, fully synthetic small-molecule inhibitor of HSP90 with Ki and EC50 of 1.7 nM and 38 nM, respectively. Phase 2.
BIIB021 HSP inhibitor Chemical Structure

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 318.76

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Qualitätskontrolle (Quality Control)

Charge: Reinheit: 99.89%
99.89

Zellkultur, Behandlung & Arbeitskonzentration
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Zelllinien Assay-Typ Konzentration Inkubationszeit Formulierung Aktivitätsbeschreibung PMID
MCF7 Function assay Inhibition of HSP90-mediated client protein HER2 degradation in human MCF7 cells, IC50=0.038μM 20055425
BT474 Function assay Binding affinity to Hsp90 nucleotide binding domain in human BT474 cells, IC50=0.14μM 20608738
MCF7 Function assay Inhibition of HSP90alpha in human MCF7 cells assessed as degradation of Her-2, EC50=0.038μM 22938030
NCI-H295 Cytotoxicity assay 120 mg/kg 5 days Cytotoxicity against human NCI-H295 cells overexpressing PGP xenografted in athymic mouse assessed as inhibition of tumor growth at 120 mg/kg, po qd for 5 days per week for 4 weeks 22938030
Sf9 Function assay 3 hrs Binding affinity to human N-terminal polyHis-tagged HSP90alpha (D9 to E236) alpha-helix conformation expressed in insect sf9 cells after 3 hrs by fluorescence polarization assay, Ki=0.002μM 24332488
Sf9 Function assay 3 hrs Binding affinity to human N-terminal polyHis-tagged HSP90beta (D9 to E236) expressed in insect sf9 cells after 3 hrs by fluorescence polarization assay, Ki=0.004μM 24332488
NCI-H1299 Function assay 12 hrs Reduction in oxygen consumption rate in human NCI-H1299 cells incubated for 12 hrs 25383915
HeLa Function assay 10 uM 6 hrs Inhibition of HSP90 in human HeLa cells assessed as induction of chk1 degradation at 10 uM after 6 hrs by Western blot method 28816449
HeLa Function assay 10 uM 6 hrs Inhibition of HSP90 in human HeLa cells assessed as induction of Akt degradation at 10 uM after 6 hrs by Western blot method 28816449
HeLa Function assay 10 uM 6 hrs Inhibition of HSP90 in human HeLa cells assessed as induction of HSP70 protein expression at 10 uM after 6 hrs by Western blot method 28816449
PC3 Function assay 10 uM 6 hrs Inhibition of HSP90 in human PC3 cells assessed as induction of chk1 degradation at 10 uM after 6 hrs by Western blot method 28816449
PC3 Function assay 10 uM 6 hrs Inhibition of HSP90 in human PC3 cells assessed as induction of Akt degradation at 10 uM after 6 hrs by Western blot method 28816449
PC3 Function assay 10 uM 6 hrs Inhibition of HSP90 in human PC3 cells assessed as induction of HSP70 protein expression at 10 uM after 6 hrs by Western blot method 28816449
TC32 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for TC32 cells 29435139
SJ-GBM2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells 29435139
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells 29435139
NB-EBc1 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB-EBc1 cells 29435139
SK-N-SH qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-SH cells 29435139
NB1643 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB1643 cells 29435139
LAN-5 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for LAN-5 cells 29435139
Rh18 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh18 cells 29435139
OHS-50 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for OHS-50 cells 29435139
Rh41 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh41 cells 29435139
HCT116 Antiproliferative assay 48 hrs Antiproliferative activity against human HCT116 cells after 48 hrs by sulforhodamine B assay, GI50=0.15μM 29567459
A549 Antiproliferative assay 48 hrs Antiproliferative activity against human A549 cells after 48 hrs by sulforhodamine B assay, GI50=0.33μM 29567459
NCI-H1975 Antiproliferative assay 48 hrs Antiproliferative activity against human NCI-H1975 cells after 48 hrs by sulforhodamine B assay, GI50=0.38μM 29567459
HL60 Antiproliferative assay 48 hrs Antiproliferative activity against human HL60 cells after 48 hrs by sulforhodamine B assay, GI50=0.59μM 29567459
HL60 Function assay 1 uM 24 hrs Inhibition of HSP90 in human HL60 cells assessed as induction of HSP70 expression at 1 uM after 24 hrs by Western blot analysis 29567459
HL60 Function assay 1 uM 24 hrs Inhibition of HSP90 in human HL60 cells assessed as downregulation of phosphorylated Akt expression at 1 uM after 24 hrs by Western blot analysis 29567459
HL60 Function assay 1 uM 24 hrs Inhibition of HSP90 in human HL60 cells assessed as downregulation of phosphorylated STAT3 expression at 1 uM after 24 hrs by Western blot analysis 29567459
HL60 Function assay 1 uM 24 hrs Inhibition of HDAC in human HL60 cells assessed as upregulation of acetyl-alpha-tubulin levels at 1 uM after 24 hrs by Western blot analysis 29567459
HL60 Function assay 1 uM 24 hrs Inhibition of HDAC in human HL60 cells assessed as upregulation of acetylated histone H3 levels at 1 uM after 24 hrs by Western blot analysis 29567459
MCF7 Antiproliferative assay Antiproliferative activity against human MCF7 cells, IC50=0.31μM 31663736
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Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität (Chemical Information, Storage & Stability)

Molekulargewicht 318.76 Formel

C14H15ClN6O

 Lagerung (Ab dem Eingangsdatum)
CAS-Nr. 848695-25-0 SDF herunterladen Lagerung von Stammlösungen

Synonyme CNF2024 Smiles CC1=CN=C(C(=C1OC)C)CN2C=NC3=C2N=C(N=C3Cl)N

Löslichkeit (Solubility)

In vitro
Charge:

DMSO : 64 mg/mL (200.77 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Ethanol : 12 mg/mL

Water : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse Konzentration Volumen Molekulargewicht
Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

In vivo
Charge:

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie die untenstehenden Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier zur Berücksichtigung von Verlusten während des Experiments)

mg/kg g μL

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, keine Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn es im Abschnitt "Löslichkeit" keine In-vivo-Formulierung gibt.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammlösung: mg Wirkstoff vorgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammlösung mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügenμL PEG300, mischen und klären, dann hinzufügenμL Tween 80, mischen und klären, dann hinzufügen μL ddH2O, mischen und klären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügen μL Maisöl, mischen und klären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, das/die Lösungsmittel der Reihe nach hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die bei der vorherigen Zugabe erhaltene Lösung eine klare Lösung ist, bevor Sie mit der Zugabe des nächsten Lösungsmittels fortfahren. Physikalische Methoden wie Vortex, Ultraschall oder ein heißes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösens verwendet werden.

Wirkmechanismus (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
HSP90
(Cell-free assay)
1.7 nM(Ki)
In vitro
BIIB021 bindet in die ATP-Bindungstasche von Hsp90, stört die Hsp90-Chaperonfunktion und führt zur Degradation von Client-Proteinen und zur Hemmung des Tumorwachstums. Diese Verbindung hemmt die Proliferation von Tumorzellen (BT474, MCF-7, N87, HT29, H1650, H1299, H69 und H82) mit IC50-Werten von 0,06–0,31 μM. Sie induziert den Abbau von Hsp90-Client-Proteinen wie HER-2, Akt und Raf-1 und die Hochregulation der Expression der Hitzeschockproteine Hsp70 und Hsp27. Diese Chemikalie hemmt Hodgkin-Lymphomzellen (KM-H2, L428, L540, L540cy, L591, L1236 und DEV) mit IC50-Werten von 0,24–0,8 μM. Sie zeigt geringe Aktivität in Lymphozyten von gesunden Personen. Diese Verbindung hemmt die konstitutive Aktivität von NF-κB trotz defektem IκB. Sie induziert die Expression von Liganden für den aktivierenden NK-Zellrezeptor NKG2D auf Hodgkin-Lymphomzellen, was zu einer erhöhten Anfälligkeit für die NK-Zell-vermittelte Abtötung führt. Diese Chemikalie erhöhte die In-vitro-Radiosensitivität von HNSCCA-Zelllinien (UM11B und JHU12) mit einer entsprechenden Reduktion der Expression wichtiger radioresponsiver Proteine, erhöhten apoptotischen Zellen und verstärktem G2-Arrest. Sie ist erheblich aktiver als 17-AAG gegen adrenokortikales Karzinom H295R, sowohl in vitro als auch in vivo. Die zytotoxische Aktivität dieser Verbindung wird nicht durch den Verlust von NQO1 oder die Überexpression von Bcl-2 beeinflusst, molekulare Läsionen, die den Client-Verlust nicht verhindern, aber dennoch mit einer reduzierten Zellabtötung durch 17-AAG assoziiert sind. Sie ist auch in 17-AAG-resistenten Zelllinien (NIH-H69, MES SA Dx5, NCI-ADR-RES, Nalm6 und etc.) aktiv.
Kinase-Assay
Hsp90-Bindungsassay
Für Fluoreszenzpolarisation-Kompetitionsmessungen wird die FITC-Geldanamycin-Sonde (20 nM) 3 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 2 mM TCEP reduziert, wonach die Lösung aliquotiert und bei -80 °C gelagert wird, bis sie verwendet wird. Rekombinantes humanes Hsp90α (0,8 nM) und reduziertes FITC-Geldanamycin (2 nM) werden in einer 96-Well-Mikrotiterplatte 3 Stunden lang bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Assay-Puffers inkubiert, der 20 mM HEPES (pH 7,4), 50 mM KCl, 5 mM MgCl2, 20 mM Na2MoO4, 2 mM DTT, 0,1 mg/mL BGG und 0,1 % (v/v) CHAPS enthält. Nach dieser Vorinkubation wird diese Verbindung in 100 % DMSO in Endkonzentrationen von 0,2 nM bis 10 μM (Endvolumen 100 μL, 2 % DMSO) hinzugefügt. Die Reaktion wird 16 Stunden lang bei Raumtemperatur inkubiert und die Fluoreszenz wird dann in einem Analyst-Plattenleser bei einer Anregung von 485 nm und einer Emission von 535 nm gemessen. Hohe und niedrige Kontrollen enthielten kein diese Chemikalie bzw. kein Hsp90. Die Daten werden an eine Vier-Parameter-Kurve angepasst und der IC50-Wert wird generiert.
In vivo
Die orale Verabreichung von BIIB021 führt zu einer Hemmung des Tumorwachstums in vielen Tumor-Xenograft-Modellen, einschließlich N87, BT474, CWR22, U87, SKOV3 und Panc-1. Diese Verbindung hemmt effektiv das Wachstum des L540cy-Tumors bei einer Dosis von 120 mg/kg. Sie verstärkt signifikant die Antitumorwachstumswirkung von Strahlung in JHU12-Xenografts.
Literatur
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19676042/

Klinische Studieninformationen (Clinical Trial Information)

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2024-05-22)

NCT-Nummer Rekrutierung Erkrankungen Sponsor/Kooperationspartner Startdatum Phasen
NCT01017198 Completed
Advanced Solid Tumors
Biogen
 November 2009 Phase 1
NCT01004081 Completed
Breast Cancer
Biogen
 November 2009 Phase 2
NCT00618735 Completed
Advanced Solid Tumors
Biogen
 February 2008 Phase 1
NCT00618319 Completed
GIST
Biogen
 February 2008 Phase 2