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CUDC-101 HDAC inhibitor

Kat.-Nr.: S1194

CUDC-101 is a potent multi-targeted inhibitor against HDAC, EGFR and HER2 with IC50 of 4.4 nM, 2.4 nM, and 15.7 nM, and this compound inhibits class I/II HDACs, but not class III, Sir-type HDACs. Phase 1.
CUDC-101 HDAC inhibitor Chemical Structure

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 434.49

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Qualitätskontrolle (Quality Control)

Charge: Reinheit: 99.58%
99.58

Zellkultur, Behandlung & Arbeitskonzentration
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Zelllinien Assay-Typ Konzentration Inkubationszeit Formulierung Aktivitätsbeschreibung PMID
human SK-BR-3 cells Proliferation assay Antiproliferative activity against human SK-BR-3 cells after hrs by ATP content assay, IC50=0.04 μM
MDA-MB-231 cells Proliferation assay Antiproliferative activity against human MDA-MB-231 cells after hrs by ATP content assay, IC50=0.1 μM
human HepG2 cells Proliferation assay Antiproliferative activity against human HepG2 cells after hrs by ATP content assay, IC50=0.13 μM
human SKHEP1 cells Proliferation assay Antiproliferative activity against human SKHEP1 cells after hrs by ATP content assay, IC50=0.22 μM
human Hep3B2 cells Proliferation assay Antiproliferative activity against human Hep3B2 cells after hrs by ATP content assay, IC50=0.23 μM
human BxPC3 cells Proliferation assay Antiproliferative activity against human BxPC3 cells after hrs by ATP content assay, IC50=0.27 μM
human NCI-H358 cells Proliferation assay Antiproliferative activity against human NCI-H358 cells after hrs by ATP content assay, IC50=0.4 μM
human MCF7 cells Proliferation assay Antiproliferative activity against human MCF7 cells after hrs by ATP content assay, IC50=0.55 μM
human HCC827 cells Proliferation assay Antiproliferative activity against human HCC827 cells after hrs by ATP content assay, IC50=0.6 μM
human H460 cells Proliferation assay Antiproliferative activity against human H460 cells after hrs by ATP content assay, IC50=0.7 μM
human Capan1 cells Proliferation assay Antiproliferative activity against human Capan1 cells after hrs by ATP content assay, IC50=0.8 μM
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Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität (Chemical Information, Storage & Stability)

Molekulargewicht 434.49 Formel

C24H26N4O4

 Lagerung (Ab dem Eingangsdatum)
CAS-Nr. 1012054-59-9 SDF herunterladen Lagerung von Stammlösungen

Synonyme N/A Smiles COC1=C(C=C2C(=C1)N=CN=C2NC3=CC=CC(=C3)C#C)OCCCCCCC(=O)NO

Löslichkeit (Solubility)

In vitro
Charge:

DMSO : 43 mg/mL (98.96 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse Konzentration Volumen Molekulargewicht
Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

In vivo
Charge:

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie die untenstehenden Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier zur Berücksichtigung von Verlusten während des Experiments)

mg/kg g μL

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, keine Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn es im Abschnitt "Löslichkeit" keine In-vivo-Formulierung gibt.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammlösung: mg Wirkstoff vorgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammlösung mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügenμL PEG300, mischen und klären, dann hinzufügenμL Tween 80, mischen und klären, dann hinzufügen μL ddH2O, mischen und klären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügen μL Maisöl, mischen und klären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, das/die Lösungsmittel der Reihe nach hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die bei der vorherigen Zugabe erhaltene Lösung eine klare Lösung ist, bevor Sie mit der Zugabe des nächsten Lösungsmittels fortfahren. Physikalische Methoden wie Vortex, Ultraschall oder ein heißes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösens verwendet werden.

Wirkmechanismus (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
EGFR
(Cell-free assay)
2.4 nM
HDAC
(Cell-free assay)
4.4 nM
HDAC1
(Cell-free assay)
4.5 nM
HDAC6
(Cell-free assay)
5.1 nM
HDAC3
(Cell-free assay)
9.1 nM
HDAC5
(Cell-free assay)
11.4 nM
HDAC2
(Cell-free assay)
12.6 nM
HDAC4
(Cell-free assay)
13.2 nM
HER2
(Cell-free assay)
15.7 nM
HDAC10
(Cell-free assay)
26.1 nM
HDAC9
(Cell-free assay)
67.2 nM
HDAC8
(Cell-free assay)
79.8 nM
HDAC7
(Cell-free assay)
373 nM
In vitro

Spezifisch für HDACs der Klasse I und Klasse II, hemmt CUDC-101 keine HDACs der Klasse III vom Sir-Typ. Diese Verbindung zeigt schwache Aktivität gegen andere Proteinkinasen, einschließlich KDR/VEGFR2, Lyn, Lck, Abl-1, FGFR-2, Flt-3 und Ret mit IC50 von 0,85 μM, 0,84 μM, 5,91 μM, 2,89 μM, 3,43 μM, 1,5 μM bzw. 3,2 μM. Es zeigt eine breite antiproliferative Aktivität in vielen menschlichen Krebszelltypen mit IC50 von 0,04-0,80 μM, wobei es in den meisten Fällen eine höhere Potenz und Kombinationen von Vorinostat aufweist. Diese Chemikalie hemmt potente Krebszelllinien. Es hemmt die resistente EGFR-Mutante T790M, obwohl seine Wirkungen mit einem Amax von ~60% der Spitzenenzymaktivität nach der Hemmung unvollständig sind. Diese Verbindung erhöht die Acetylierung von Histon H3 und H4 sowie die Acetylierung von Nicht-Histon-Substraten von HDAC wie p53 und α-Tubulin in einer dosisabhängigen Weise in verschiedenen Krebszelllinien. Es unterdrückt auch die HER3-Expression, die Met-Amplifikation und die AKT-Reaktivierung in Tumorzellen.

Kinase-Assay
HDAC-, EGFR- und HER2-Hemmungstests
Die Aktivitäten von HDACs der Klasse I und II werden mit dem Biomol Color de Lys System beurteilt. Kurz gesagt, werden HeLa-Zellkernextrakte als Quelle für HDACs verwendet. Verschiedene Konzentrationen von CUDC-101 werden zu HeLa-Zellkernextrakten in Gegenwart eines kolorimetrischen künstlichen Substrats hinzugefügt. Am Ende des Assays wird Entwickler hinzugefügt und die Enzymaktivität im Wallac Victor II 1420 Mikroplattenleser bei 405 nM gemessen. Die EGFR- und HER2-Kinaseaktivität wird mit HTScan EGF-Rezeptor- und HER2-Kinase-Assay-Kits gemessen. Kurz gesagt, das GST-EGFR-Fusionsprotein wird mit einem synthetischen biotinylierten Peptidsubstrat und variierenden Konzentrationen dieser Verbindung in Gegenwart von 400 mM ATP inkubiert. Phosphoryliertes Substrat wird mit Streptavidin-beschichteten 96-Well-Platten eingefangen. Der Grad der Phosphorylierung wird durch anti-Phosphotyrosin- und Europium-markierte Sekundärantikörper überwacht. Am Ende des Assays wird die Verstärkungslösung hinzugefügt und die Enzymaktivität im Wallac Victor II 1420 Mikroplattenleser bei 615 nM gemessen.
In vivo

Die Verabreichung von CUDC-101 in einer Dosis von 120 mg/kg/Tag induziert eine Tumorrückbildung im Hep-G2 Leberkrebsmodell, die bei ihrer maximal tolerierten Dosis (25 mg/kg/Tag) und Vorinostat in einer äquimolaren Dosis (72 mg/kg/Tag) wirksamer ist. Diese Verbindung hemmt das Wachstum von -sensitiven H358 NSCLC-Xenografts in dosisabhängiger Weise. Sie zeigt auch eine potente Hemmung des Tumorwachstums im -resistenten A549 NSCLC-Xenograftmodell. Diese Chemikalie führt zu einer signifikanten Tumorrückbildung im -resistenten, HER2-negativen, EGFR-überexprimierenden MDA-MB-468 Brustkrebsmodell und im EGFR-überexprimierenden CAL-27 Kopf- und Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC)-Modell. Darüber hinaus hemmt sie das Tumorwachstum in den K-ras-mutierten HCT116 Kolorektal- und EGFR/HER2 (neu)-exprimierenden HPAC Pankreaskrebsmodellen.

Literatur

Klinische Studieninformationen (Clinical Trial Information)

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2024-05-22)

NCT-Nummer Rekrutierung Erkrankungen Sponsor/Kooperationspartner Startdatum Phasen
NCT01702285 Terminated
Cancer
Curis Inc.
 September 2012 Phase 1
NCT01384799 Completed
Head and Neck Cancer
Curis Inc.
 November 2011 Phase 1
NCT00728793 Completed
Tumors
Curis Inc.
 August 2008 Phase 1