Name: XL147 analogue
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S1118
Rating: 5 (12 reviews)

Springe zu

Qualitätskontrolle (Quality Control)

Charge: Reinheit: 99.98%

99.98

Verwandte Ziele	Akt mTOR GSK-3 ATM/ATR DNA-PK AMPK PDPK1 PTEN PP2A PDK
Weitere PI3K Inhibitoren	GDC-0077 (Inavolisib) SAR405 Quercetin (Sophoretin) LY294002 Tersolisib (STX-478) Buparlisib (BKM120) 740 Y-P (PDGFR 740Y-P) GO-203 TFA Eganelisib (IPI-549) Paxalisib (GDC-0084)

Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität (Chemical Information, Storage & Stability)

Molekulargewicht	448.52	Formel	C₂₁H₁₆N₆O₂S₂	Lagerung (Ab dem Eingangsdatum)	3 Jahre-20°CPulver
CAS-Nr.	956958-53-5	SDF herunterladen		Lagerung von Stammlösungen	1 Jahr-80°Cin Lösungsmittel 1 Monat-20°Cin Lösungsmittel
Synonyme	SAR245408			Smiles	CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC2=NC3=CC=CC=C3N=C2NC4=CC5=NSN=C5C=C4

Löslichkeit (Solubility)

In vitro
Charge:

DMSO : 3 mg/mL (6.68 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

4-Methylpyridine : 5 mg/mL

DMSO : Insoluble
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Water : Insoluble

DMSO : 90 mg/mL (200.65 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

DMSO : 90 mg/mL (200.65 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

DMSO : 89 mg/mL (198.43 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse	Konzentration	Volumen	Molekulargewicht
=	×	×

Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

In vivo Charge:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	30%PEG400 1 0.5%Tween80 2 5%propylene glycol Von Selleck Labs validiert. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, kontaktieren Sie unser Verkaufsteam für kundenspezifische Tests.	15.000mg/ml (33.44mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 300 μL of 50 mg/ml clarified PEG400 stock solution to 5 μL of Tween80, mix evenly to clarify it; add 50 μL Propylene glycol to the above system, mix evenly to clarify it; then continue to add 645 μL ddH2O to adjust the volume. to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie die untenstehenden Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier zur Berücksichtigung von Verlusten während des Experiments)

Dosierung: mg/kg Durchschnittsgewicht der Tiere: g Dosiervolumen pro Tier:μL Anzahl der Tiere:

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, keine Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn es im Abschnitt "Löslichkeit" keine In-vivo-Formulierung gibt.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammlösung: mg Wirkstoff vorgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammlösung mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügenμL PEG300, mischen und klären, dann hinzufügenμL Tween 80, mischen und klären, dann hinzufügen μL ddH₂O, mischen und klären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügen μL Maisöl, mischen und klären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, das/die Lösungsmittel der Reihe nach hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die bei der vorherigen Zugabe erhaltene Lösung eine klare Lösung ist, bevor Sie mit der Zugabe des nächsten Lösungsmittels fortfahren. Physikalische Methoden wie Vortex, Ultraschall oder ein heißes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösens verwendet werden.

Wirkmechanismus (Mechanism of Action)

Targets/IC₅₀/Ki	PI3Kγ (Cell-free assay) 23 nM PI3Kδ (Cell-free assay) 36 nM PI3Kα (Cell-free assay) 39 nM PI3Kβ (Cell-free assay) 383 nM
In vitro	XL147 analogue hemmt Klasse-I-PI3K-Isoformen ATP-kompetitiv. In einer Reihe von HER2-überexprimierenden humanen Brustkrebszelllinien führt die Behandlung mit dieser Verbindung zu einer Aufhebung der AKT- und S6-Phosphorylierung, aber auch zur Induktion der Expression und Phosphorylierung von HER3 und anderen RTKs. In HER2⁺-Zellen wird die Phosphorylierung von HER3 durch die HER2-Tyrosinkinase aufrechterhalten, was zu einer teilweisen Wiederherstellung von phosphoryliertem AKT (pAKT) führt und dadurch die Antitumorwirkung dieser Chemikalie begrenzt. Darüber hinaus sensibilisiert das Knockdown von HER3 oder die Behandlung mit den Anti-HER2-Mitteln Trastuzumab oder Lapatinib HER2⁺-Brustkrebszellen in vitro und in vivo für dieses Mittel. Die Behandlung mit diesem Inhibitor hemmt das Monolayer-Wachstum aller getesteten Zelllinien, einschließlich BT474, HCC1937 et al. dosisabhängig. Die Hauptwirkung dieser Verbindung ist die Hemmung der Zellproliferation. Sie induziert Zelltod bei einer Konzentration von 20 μM. Die Behandlung mit dieser Chemikalie führt zu einer dosisabhängigen Hemmung von PI3K. Konsistent mit der Hemmung der Zellproliferation induziert sie eine Reduktion von Cyclin D1 und pRB und eine Zunahme der Spiegel des CDK-Inhibitors p27^KIPI, aber keine nachweisbare Veränderung der Spiegel der gesamten oder gespaltenen Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP). Die Behandlung mit diesem Mittel führt zu einer dosisabhängigen Reduktion von pAKT^S473/T308 und pS6^S240/244. Überraschenderweise löst sie auch eine Hochregulierung der gesamten HER3- und/oder pHER3^Y1289-Spiegel aus. In HER2-überexprimierenden Zellen folgt die Hemmung von PI3K auf die Hochregulierung der Expression und Phosphorylierung mehrerer Rezeptortyrosinkinasen, einschließlich HER3. Der Knockdown der Transkriptionsfaktoren FoxO1 und FoxO3a verhindert die Induktion von HER3-, InsR-, IGF1R- und FGFR2-mRNAs bei Hemmung von PI3K. In HER2⁺-Zellen verstärkt der Knockdown von HER3 mit siRNA oder die Ko-Behandlung mit den HER2-Inhibitoren Trastuzumab oder Lapatinib den XL147-induzierten Zelltod und die Hemmung von pAKT und pS6.
In vivo	Athymische Mäuse mit BT474-Xenografts werden zufällig mit XL147 analogue, Lapatinib, Trastuzumab oder dieser Verbindung plus jedem HER2-Antagonisten behandelt. Jede Monotherapie hemmt das Tumorwachstum signifikant, wobei Trastuzumab das einzige Mittel war, das bei einer von acht Mäusen eine vollständige Tumorregression induzierte. Beide Kombinationen sind den jeweiligen Einzelsubstanzen überlegen. Insbesondere induziert die Kombination von Trastuzumab und dieser Chemikalie, aber nicht Lapatinib und XL147, eine vollständige Tumorantwort bei drei von acht Mäusen. Es gab keine ausgeprägte medikamentenbedingte Toxizität in einem der Behandlungsarme. Die Kombination dieser Verbindung plus Trastuzumab verhindert pHER3 potenter als jede der anderen Behandlungen. In guter Übereinstimmung mit den Unterschieden im Tumorwachstum zwischen den Behandlungsarmen war nukleäres pAKT in Tumoren, die mit XL147 plus Lapatinib oder dieser Chemikalie plus Trastuzumab behandelt wurden, niedriger als in Tumoren, die mit Einzelmitteln behandelt wurden. Von allen drei Einzelmedikamenten ist diese Verbindung die einzige, die statistisch nachweisbar die nukleären pAKT-Spiegel unterdrückt. Es gab keine nachweisbaren Veränderungen der zytoplasmatischen pAKT-Spiegel. Eine kombinierte Hemmung von HER2 und PI3K in HER2-abhängigen Xenografts ist erforderlich, um die Signalwirkung des PI3K/Akt/mTOR-Weges maximal zu hemmen.
Literatur	[1] # [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21368164/

Klinische Studieninformationen (Clinical Trial Information)

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2024-05-22)

NCT-Nummer	Rekrutierung	Erkrankungen	Sponsor/Kooperationspartner	Startdatum	Phasen
NCT01943838	Completed	Neoplasm Malignant	Sanofi	October 2013	Phase 1
NCT01436565	Completed	Solid Tumor Cancers	Sanofi\|Merrimack Pharmaceuticals	November 2011	Phase 1
NCT01392924	Completed	Neoplasm Malignant	Sanofi	August 2011	Phase 1
NCT01357330	Completed	Solid Tumors	Sanofi	May 2011	Phase 1
NCT01240460	Completed	Glioblastoma\|Astrocytoma Grade IV	Sanofi	January 2011	Phase 1

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

XL147 analogue PI3K Inhibitor

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 448.52

Qualitätskontrolle (Quality Control)

Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität (Chemical Information, Storage & Stability)

Löslichkeit (Solubility)

Molaritätsrechner

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Wirkmechanismus (Mechanism of Action)

Klinische Studieninformationen (Clinical Trial Information)