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Doramapimod (BIRB 796) p38 MAPK Inhibitor

Name: Doramapimod (BIRB 796)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S1574
Rating: 5 (130 reviews)

Kat.-Nr.S1574

Doramapimod (BIRB 796) ist ein Pan-p38 MAPK-Inhibitor mit einem IC50 von 38 nM, 65 nM, 200 nM und 520 nM für p38α/β/γ/δ in zellfreien Assays. Es bindet p38α mit einem K_d von 0,1 nM in THP-1-Zellen, zeigt eine 330-fach höhere Selektivität gegenüber JNK2, eine schwache Hemmung von c-RAF, Fyn und Lck und eine insignifikante Hemmung von ERK-1, SYK, IKK2.

Doramapimod (BIRB 796) p38 MAPK Inhibitor Chemical Structure

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 527.66

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Qualitätskontrolle (Quality Control)

Charge: Reinheit: 99.99%

99.99

Verwandte Ziele	ERK Raf JNK MEK Ras KRas S6 Kinase MAP4K TAK1 Mixed Lineage Kinase
Weitere p38 MAPK Inhibitoren	SB202190 SB203580 (Adezmapimod) PH-797804 Ralimetinib (LY2228820) dimesylate VX-702 Losmapimod SB239063 Asiatic Acid Neflamapimod (VX-745) BMS-582949

Zellkultur, Behandlung & Arbeitskonzentration
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Zelllinien	Assay-Typ	Inkubationszeit	Aktivitätsbeschreibung	PMID
HOP-92	Growth Inhibition Assay		IC50=24.3838 μM	SANGER
NCI-H2228	Growth Inhibition Assay		IC50=23.6668 μM	SANGER
CAPAN-1	Growth Inhibition Assay		IC50=22.1884 μM	SANGER
SK-MEL-1	Growth Inhibition Assay		IC50=20.3683 μM	SANGER
DB	Growth Inhibition Assay		IC50=18.7923 μM	SANGER
AN3-CA	Growth Inhibition Assay		IC50=18.1 μM	SANGER
EW-13	Growth Inhibition Assay		IC50=17.9516 μM	SANGER
LC-2-ad	Growth Inhibition Assay		IC50=17.4366 μM	SANGER
ES8	Growth Inhibition Assay		IC50=17.167 μM	SANGER
NCI-H1581	Growth Inhibition Assay		IC50=17.0447 μM	SANGER
HMV-II	Growth Inhibition Assay		IC50=14.2309 μM	SANGER
BEN	Growth Inhibition Assay		IC50=13.1264 μM	SANGER
NBsusSR	Growth Inhibition Assay		IC50=10.8235 μM	SANGER
MS-1	Growth Inhibition Assay		IC50=10.8235 μM	SANGER
BFTC-905	Growth Inhibition Assay		IC50=10.1233 μM	SANGER
NCI-SNU-1	Growth Inhibition Assay		IC50=9.06739 μM	SANGER
MPP-89	Growth Inhibition Assay		IC50=8.46251 μM	SANGER
T-24	Growth Inhibition Assay		IC50=8.40673 μM	SANGER
KP-N-YN	Growth Inhibition Assay		IC50=8.2019 μM	SANGER
IST-MES1	Growth Inhibition Assay		IC50=7.95637 μM	SANGER
NCI-H358	Growth Inhibition Assay		IC50=7.538 μM	SANGER
GOTO	Growth Inhibition Assay		IC50=6.39161 μM	SANGER
DU-145	Growth Inhibition Assay		IC50=3.93811 μM	SANGER
EoL-1-cell	Growth Inhibition Assay		IC50=0.34763 μM	SANGER
KYSE-270	Growth Inhibition Assay		IC50=24.5573 μM	SANGER
HCC1806	Growth Inhibition Assay		IC50=24.7799 μM	SANGER
HuO-3N1	Growth Inhibition Assay		IC50=25.8185 μM	SANGER
HOS	Growth Inhibition Assay		IC50=25.9292 μM	SANGER
KYSE-510	Growth Inhibition Assay		IC50=26.1612 μM	SANGER
COLO-741	Growth Inhibition Assay		IC50=26.3329 μM	SANGER
H-EMC-SS	Growth Inhibition Assay		IC50=26.9245 μM	SANGER
HCC1937	Growth Inhibition Assay		IC50=27.2238 μM	SANGER
NCI-H2126	Growth Inhibition Assay		IC50=27.3975 μM	SANGER
NCI-H1703	Growth Inhibition Assay		IC50=28.0413 μM	SANGER
U-2-OS	Growth Inhibition Assay		IC50=28.5515 μM	SANGER
DBTRG-05MG	Growth Inhibition Assay		IC50=28.5651 μM	SANGER
MHH-ES-1	Growth Inhibition Assay		IC50=31.941 μM	SANGER
HCC1419	Growth Inhibition Assay		IC50=32.1119 μM	SANGER
HOP-62	Growth Inhibition Assay		IC50=32.2701 μM	SANGER
AM-38	Growth Inhibition Assay		IC50=32.9931 μM	SANGER
NCI-H2009	Growth Inhibition Assay		IC50=33.4007 μM	SANGER
EM-2	Growth Inhibition Assay		IC50=33.5511 μM	SANGER
SW1116	Growth Inhibition Assay		IC50=34.4838 μM	SANGER
SK-N-AS	Growth Inhibition Assay		IC50=35.0714 μM	SANGER
ChaGo-K-1	Growth Inhibition Assay		IC50=35.6032 μM	SANGER
RT-112	Growth Inhibition Assay		IC50=35.9879 μM	SANGER
HTC-C3	Growth Inhibition Assay		IC50=36.2355 μM	SANGER
SK-NEP-1	Growth Inhibition Assay		IC50=36.6106 μM	SANGER
LB831-BLC	Growth Inhibition Assay		IC50=37.6541 μM	SANGER
CTB-1	Growth Inhibition Assay		IC50=38.4512 μM	SANGER
MOLT-4	Growth Inhibition Assay		IC50=38.8391 μM	SANGER
SW756	Growth Inhibition Assay		IC50=40.9385 μM	SANGER
CAL-72	Growth Inhibition Assay		IC50=42.03 μM	SANGER
KNS-62	Growth Inhibition Assay		IC50=42.6296 μM	SANGER
KARPAS-299	Growth Inhibition Assay		IC50=43.3233 μM	SANGER
HEL	Growth Inhibition Assay		IC50=45.4646 μM	SANGER
KP-4	Growth Inhibition Assay		IC50=46.7361 μM	SANGER
NEC8	Growth Inhibition Assay		IC50=47.1661 μM	SANGER
G-402	Growth Inhibition Assay		IC50=48.7012 μM	SANGER
Sf21	Function assay		Binding affinity to wild type human biotin labelled p38 alpha (9 to 352 residues) expressed in sf21 insect cells SPR analysis, Kd = 0.000123 μM.	28834431
THP1	Function assay		Inhibition of LPS-induced TNFalpha production in human THP1 cells, IC50 = 0.013 μM.	18325768
U937	Antiinflammatory assay	2 hrs	Antiinflammatory activity in differentiated human U937 cells assessed as inhibition of LPS-induced TNFalpha production preincubated for 2 hrs followed by LPS-stimulation for 4 hrs by sandwich ELISA relative to vehicle-treated control, IC50 = 0.015 μM.	26800309
THP1	Function assay		Inhibition of LPS-induced TNFalpha production in human THP1 cells, IC50 = 0.018 μM.	19356929
THP1	Function assay		Inhibition of LPS-induced tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) production in THP-1 cells, EC50 = 0.018 μM.	12086485
THP	Function assay		Tested for inhibition of Tumor necrosis factor, alpha in THP cells, EC50 = 0.018 μM.	14561087
THP1	Function assay		Inhibition of LPS-induced TNFalpha production in THP1 cells, IC50 = 0.018 μM.	17560108
THP1	Function assay		Inhibition of LPS-stimulated TNFalpha production in human THP1 cells, IC50 = 0.018 μM.	18462940
HLF	Function assay		Inhibition of p38alpha phosphorylation in IL-1-alpha-stimulated HLF cells, IC50 = 0.047 μM.	18602262
HLF	Function assay		Inhibition of HSP27 phosphorylation in IL-1-alpha-stimulated HLF cells, IC50 = 0.058 μM.	18602262
HEK293F	Function assay		Inhibition of sodium arsenate activated N-terminal GST-tagged Brugia malayi MPK1 expressed in HEK293F cells using FAM-p38tide as substrate by IMAP assay, IC50 = 0.14 μM.	29541362
BL21(DE3)	Function assay		Inhibition of p38alpha active form expressed in Escherichia coli BL21(DE3) cells by HTRF assay, IC50 = 0.25 μM.	19928858
whole blood cells	Antiinflammatory assay	4 hrs	Antiinflammatory activity in human whole blood cells assessed as inhibition of LPS-induced TNFalpha production after 4 hrs by time-resolved fluorescence assay, IC50 = 0.6 μM.	22749282
A673	qHTS assay		qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells	29435139
DAOY	qHTS assay		qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for DAOY cells	29435139
RD	qHTS assay		qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for RD cells	29435139
SK-N-SH	qHTS assay		qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-SH cells	29435139
MG 63 (6-TG R)	qHTS assay		qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for MG 63 (6-TG R) cells	29435139
NB1643	qHTS assay		qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB1643 cells	29435139
SK-N-MC	qHTS assay		qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells	29435139
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Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität (Chemical Information, Storage & Stability)

Molekulargewicht	527.66	Formel	C₃₁H₃₇N₅O₃	Lagerung (Ab dem Eingangsdatum)	3 Jahre-20°CPulver
CAS-Nr.	285983-48-4	SDF herunterladen		Lagerung von Stammlösungen	1 Jahr-80°Cin Lösungsmittel 1 Monat-20°Cin Lösungsmittel
Synonyme	N/A			Smiles	CC1=CC=C(C=C1)N2C(=CC(=N2)C(C)(C)C)NC(=O)NC3=CC=C(C4=CC=CC=C43)OCCN5CCOCC5

Löslichkeit (Solubility)

In vitro
Charge:

DMSO : 100 mg/mL (189.51 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Ethanol : 100 mg/mL

Water : Insoluble

DMSO : 100 mg/mL (189.51 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Ethanol : 100 mg/mL

Water : Insoluble

DMSO : 100 mg/mL (189.51 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Ethanol : 100 mg/mL

Water : Insoluble

DMSO : 106 mg/mL (200.88 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Ethanol : 106 mg/mL

Water : Insoluble

DMSO : 100 mg/mL (189.51 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Ethanol : 100 mg/mL

Water : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse	Konzentration	Volumen	Molekulargewicht
=	×	×

Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

In vivo Charge:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Von Selleck Labs validiert. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, kontaktieren Sie unser Verkaufsteam für kundenspezifische Tests.	5.000mg/ml (9.48mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 100 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to make it clear; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie die untenstehenden Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier zur Berücksichtigung von Verlusten während des Experiments)

Dosierung: mg/kg Durchschnittsgewicht der Tiere: g Dosiervolumen pro Tier:μL Anzahl der Tiere:

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, keine Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn es im Abschnitt "Löslichkeit" keine In-vivo-Formulierung gibt.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammlösung: mg Wirkstoff vorgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammlösung mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügenμL PEG300, mischen und klären, dann hinzufügenμL Tween 80, mischen und klären, dann hinzufügen μL ddH₂O, mischen und klären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügen μL Maisöl, mischen und klären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, das/die Lösungsmittel der Reihe nach hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die bei der vorherigen Zugabe erhaltene Lösung eine klare Lösung ist, bevor Sie mit der Zugabe des nächsten Lösungsmittels fortfahren. Physikalische Methoden wie Vortex, Ultraschall oder ein heißes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösens verwendet werden.

Wirkmechanismus (Mechanism of Action)

Merkmale	The first p38 MAPK inhibitor to be tested in a phase III clinical trial.
Targets/IC₅₀/Ki	JNK2 c-RAF Fyn p38α (Cell-free assay) 0.1 nM(Kd) p38α 38 nM
In vitro	Doramapimod (BIRB 796) zeigt keine signifikante Hemmung von ERK-1, SYK, IKK2β, ZAP-70, EGF-Rezeptor-Kinase, HER2, Proteinkinase A (PKA), PKC, PKC-α, PKC-β (I und II) und PKC-γ. Diese Verbindung verbessert die Bindungsaffinität erheblich durch die Bildung einer Wasserstoffbrücke zwischen dem Morpholin-Sauerstoff und der ATP-Bindungsdomäne von p38α. Es stellt einen der potentesten und am langsamsten dissoziierenden Inhibitoren gegen die menschliche p38 MAP-Kinase dar, die derzeit bekannt sind. Es hemmt potent c-Raf-1 und Jnk2α2 mit IC50-Werten von 1,4 bzw. 0,1 nM. BIRB796 hemmt auch die Aktivität und Aktivierung von SAPK3/p38γ bei einer höheren Konzentration als bei p38α. Es blockiert die stressinduzierte Phosphorylierung des Gerüstproteins SAP97, einem physiologischen Substrat von SAPK3/p38γ. Diese Verbindung blockiert die JNK1/2-Aktivierung und -Aktivität in HEK293-Zellen, hemmt jedoch nicht die Aktivierung und Aktivität von ERK1/ERK2 in Hela-Zellen. Darüber hinaus beeinträchtigt die Bindung von BIRB796 an die p38 MAPKs oder JNK1/2 deren Phosphorylierung durch die stromaufwärtigen Kinasen MKK6 oder MKK4, anstatt deren Dephosphorylierung zu verbessern. Es blockiert die Basal- und Hochregulierung der p38 MAPK- und Hsp27-Phosphorylierung, wodurch die Zytotoxizität und Caspase-Aktivierung verstärkt werden. Diese Verbindung reguliert die IL-6- und VEGF-Sekretion in BMSCs, ausgelöst durch TNF-α und TGF-β1, herunter. Es besitzt ein Pyrazolgerüst, das eine lipophile t-Butylgruppe in die untere Selektivitätsstelle und einen Tolylring in die obere Selektivitätsstelle platziert. Diese Verbindung hemmt auch B-Raf und Abl mit IC50-Werten von 83 nM bzw. 14,6 μM.
Kinase-Assay	Verfahren für den zellulären THP-1-Assay zur Hemmung der LPS-stimulierten TNF-α-Produktion
Kinase-Assay	THP-1-Zellen werden in Gegenwart und Abwesenheit von Doramapimod (BIRB 796) 30 Minuten lang vorinkubiert. Die Zellmischung wird mit LPS (1 μg/mL Endkonzentration) stimuliert und die Inkubation über Nacht (18–24 Stunden) wie oben beschrieben fortgesetzt. Der Überstand wird mittels eines kommerziell erhältlichen ELISA auf menschliches TNF-α analysiert. Die Daten werden kombiniert und mittels nichtlinearer Regression unter Verwendung eines dreiparametrigen logistischen Modells analysiert, um einen EC50-Wert zu erhalten. Diese Verbindung wird in jedem Experiment analysiert, und die 95%-Konfidenzintervalle für den EC50 liegen zwischen 16 und 22 nM.
In vivo	Doramapimod (BIRB 796) (30 mg/kg) hemmt 84% des TNF-α in LPS-stimulierten Mäusen und zeigt Wirksamkeit in einem Mausmodell der etablierten kollageninduzierten Arthritis. Diese Verbindung weist auch nach oraler Verabreichung bei Mäusen eine gute pharmakokinetische Leistung auf.
Literatur	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11896401/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12086485/ [3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15755732/ [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17173546/ [5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20621496/ [6] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14561087/

Anwendungen (Applications)

Methoden	Biomarker	Bilder	PMID
Western blot	p-p38 / γ-H2AX mTOR / p-S6K / S6K / p-MK2 / MK2 / p-Hsp27 / Hsp27 p-p38 / p38		27082306

Klinische Studieninformationen (Clinical Trial Information)

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2024-05-22)

NCT-Nummer	Rekrutierung	Erkrankungen	Sponsor/Kooperationspartner	Startdatum	Phasen
NCT02211885	Completed	Healthy	Boehringer Ingelheim	October 2002	Phase 1

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

Doramapimod (BIRB 796) p38 MAPK Inhibitor

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 527.66

Qualitätskontrolle (Quality Control)

Zellkultur, Behandlung & Arbeitskonzentration (Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität (Chemical Information, Storage & Stability)

Löslichkeit (Solubility)

Molaritätsrechner

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Wirkmechanismus (Mechanism of Action)

Anwendungen (Applications)

Klinische Studieninformationen (Clinical Trial Information)

Zellkultur, Behandlung & Arbeitskonzentration
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)