Home Microbiology CCR Antagonist Maraviroc (UK-427857)

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Maraviroc (UK-427857) CCR5-Antagonist

Kat.-Nr.S2003

Maraviroc ist ein CCR5-Antagonist für MIP-1α, MIP-1β und RANTES mit IC50-Werten von 3,3 nM, 7,2 nM bzw. 5,2 nM in zellfreien Assays. Maraviroc wird bei der Behandlung von HIV-Infektionen eingesetzt.
Maraviroc (UK-427857) CCR Antagonist Chemical Structure

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 513.67

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Charge: Reinheit: 99.99%
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Produkte, die oft zusammen verwendet werden mit Maraviroc (UK-427857)

Leronlimab (anti-CCR5)

It and Leronlimab (PRO-140) together inhibit HIV-1JR-FL envelope-mediated membrane fusion in the RET cell-cell fusion assay.

Vicriviroc Malate

It and Vicriviroc reduce prostate cancer cell metastasis to the bones, brain, and viscera in immune-competent mice.

Zellkultur, Behandlung & Arbeitskonzentration
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Zelllinien Assay-Typ Konzentration Inkubationszeit Formulierung Aktivitätsbeschreibung PMID
HeLa-P4 Function assay Antagonist activity at human recombinant CCR5 expressed in human HeLa-P4 cells assessed as inhibition of human HeLa-P4 cells binding to HIV1 gp160 expressing CHO cells by cell-cell fusion assay, IC50 = 0.0002 μM. 19171484
HeLa-P4 Function assay 20 hrs Antagonist activity at CCR5 receptor expressed in HeLa-P4 cells co-expressing CD4 assessed as inhibition of infusion to HIV gp120 expressed in CHO-tat10 cells after 20 hrs by cell-cell fusion assay, IC50 = 0.0002 μM. 21128663
TZM-bl Function assay 3 days Inhibition of CCR5 in human TZM-bl cells infected with HIV1 Bal R5 assessed as antiviral activity by measuring reduction in viral infection pre-incubated with cells followed by viral infection measured after 3 days by luciferase reporter gene assay, IC50 = 0.0002 μM. 28082070
TZM-bl Function assay 48 hrs Antagonist activity against CCR5 receptor in human TZM-bl cells assessed as inhibition of HIV-1 MGC26-induced cell-cell fusion between viral envelope protein expressing human HEK293 cells to TZM-bl cells after 48 hrs by luciferase reporter gene assay, IC50 = 0.00037 μM. 24563723
TZM-bl Function assay 48 hrs Antagonist activity against CCR5 receptor in human TZM-bl cells assessed as inhibition of HIV-1 YU2-induced cell-cell fusion between viral envelope protein expressing human HEK293 cells to TZM-bl cells after 48 hrs by luciferase reporter gene assay, IC50 = 0.00043 μM. 24563723
PM1 Antiviral assay Antiviral activity against HIV1 Bal infected in human PM1 cells assessed as inhibition of viral replication, IC90 = 0.0007 μM. 19171484
PM1 Antiviral assay 5 days Antiviral activity against CCR5-dependent HIV1 Ba-L infected in human PM1 cells assessed as reduction in virus infection measured after 5 days by luciferase reporter gene assay, IC50 = 0.001 μM. 30234300
SupT1 Antiviral assay 48 hrs Antiviral activity against HIV-1 infected in human SupT1 cells assessed as inhibition of viral infectivity after 48 hrs by luciferase reporter gene assay, IC50 = 0.0011 μM. 24316669
TZM-bl Function assay 48 hrs Antagonist activity against CCR5 receptor in human TZM-bl cells assessed as inhibition of HIV-1 92RW-induced cell-cell fusion between viral envelope protein expressing human HEK293 cells to TZM-bl cells after 48 hrs by luciferase reporter gene assay, IC50 = 0.0013 μM. 24563723
CHO Function assay 2 hrs Displacement of [128I]RANTES from human CCR5 receptor coexpressed with Galphai6 in CHO cells after 2 hrs by scintillation counting, IC50 = 0.0014 μM. 20137937
TZM-bl Function assay 48 hrs Antagonist activity against CCR5 receptor in human TZM-bl cells assessed as inhibition of HIV-1 JR-FL-induced cell-cell fusion between viral envelope protein expressing human HEK293 cells to TZM-bl cells after 48 hrs by luciferase reporter gene assay, IC50 = 0.0016 μM. 24563723
HOS Antiviral assay 5 days Antiviral activity against CCR5-dependent HIV1 Ba-L infected in human HOS cells assessed as reduction in virus infection measured after 5 days by luciferase reporter gene assay, IC50 = 0.0019 μM. 30234300
HOS Antiviral assay Antiviral activity against HIV1 Ba-L infected in HOS cells assessed as inhibition of viral infection, IC50 = 0.002 μM. 19664920
MOLT4 Function assay 15 mins Antagonist activity at CCR5 in Gqi5 transfected human MOLT4 cells assessed as inhibition of RANTES-stimulated Ca2+ influx preincubated for 15 mins followed by DAMGO challenge, IC50 = 0.0022 μM. 23682308
JC53-BL Antiviral assay 3 days Antiviral activity against CCR5-tropic recombinant HIV1 NLBal virus infected in JC53-BL cells assessed as inhibition of viral replication after 3 days by luciferase reporter gene assay, IC50 = 0.0028 μM. 20137937
JC53-BL Antiviral assay 3 days Antiviral activity against HIV1 NL4-3 infected in human JC53-BL cells assessed as luciferase activity after 3 days post infection, IC50 = 0.003 μM. 20417098
HOS Antiviral assay 5 days Antiviral activity against CCR5-dependent HIV1 SF162 infected in human HOS cells assessed as reduction in virus infection measured after 5 days by luciferase reporter gene assay, IC50 = 0.0047 μM. 30234300
NIH/3T3 Function assay 1 hr Displacement of [125I]-RANTES from CCR5 in mouse NIH/3T3 cells after 1 hr, IC50 = 0.0052 μM. 29425816
SupT1 Antiviral assay 48 hrs Antiviral activity against HIV1 infected in human SupT1 cells exposed to supernatant from HIV1 infected human 293T cells incubated for 48 hrs by firefly luciferase assay based single-cycle HIV1 replication assay, IC50 = 0.0055 μM. 25638498
TZM-bl Antiviral assay 48 hrs Antiviral activity against CCR5-dependent HIV1 SF162 infected in human TZM-bl cells assessed as reduction in virus infection measured after 48 hrs post infection by luciferase reporter gene assay, IC50 = 0.0067 μM. 30234300
HEK293 Function assay 10 mins Antagonist activity at CCR5 (unknown origin) expressed in HEK293 cells co-expressing Galpha16 assessed as inhibition of RANTES-induced calcium flux preincubated for 10 mins followed by RANTES addition by fluo-4AM-based fluorescence assay, IC50 = 0.008 μM. 30234300
CHO Function assay 10 mins Antagonist activity against CCR5 (unknown origin) expressed in CHO cells co-expressing Galpha16 incubated for 10 mins assessed as inhibition of RANTES-induced calcium mobilization, IC50 = 0.0131 μM. 25638498
CHO Function assay 10 mins Inhibition of CCR5 (unknown origin) expressed in CHO cells assessed as inhibition of RANTES-induced intracellular Ca2+ mobilization after 10 mins by Fluo-4 AM staining-based fluorescence assay, IC50 = 0.02543 μM. 24316669
HEK293 Function assay 1.5 mins Inhibition of human MATE1-mediated ASP+ uptake expressed in HEK293 cells after 1.5 mins by fluorescence assay, IC50 = 17.3 μM. 23241029
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells 29435139
NB1643 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB1643 cells 29435139
NB-EBc1 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for NB-EBc1 cells 29435139
Rh30 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Rh30 cells 29435139
RD qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for RD cells 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells 29435139
NB1643 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for NB1643 cells 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SK-N-MC cells 29435139
SJ-GBM2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SJ-GBM2 cells 29435139
Rh18 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Rh18 cells 29435139
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Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität (Chemical Information, Storage & Stability)

Molekulargewicht 513.67 Formel

C29H41F2N5O

 Lagerung (Ab dem Eingangsdatum)
CAS-Nr. 376348-65-1 SDF herunterladen Lagerung von Stammlösungen

Synonyme UK-427857 Smiles CC1=NN=C(N1C2CC3CCC(C2)N3CCC(C4=CC=CC=C4)NC(=O)C5CCC(CC5)(F)F)C(C)C

Löslichkeit (Solubility)

In vitro
Charge:

DMSO : 100 mg/mL (194.67 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Ethanol : 100 mg/mL

Water : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse Konzentration Volumen Molekulargewicht
Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

In vivo
Charge:

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie die untenstehenden Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier zur Berücksichtigung von Verlusten während des Experiments)

mg/kg g μL

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, keine Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn es im Abschnitt "Löslichkeit" keine In-vivo-Formulierung gibt.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammlösung: mg Wirkstoff vorgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammlösung mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügenμL PEG300, mischen und klären, dann hinzufügenμL Tween 80, mischen und klären, dann hinzufügen μL ddH2O, mischen und klären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügen μL Maisöl, mischen und klären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, das/die Lösungsmittel der Reihe nach hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die bei der vorherigen Zugabe erhaltene Lösung eine klare Lösung ist, bevor Sie mit der Zugabe des nächsten Lösungsmittels fortfahren. Physikalische Methoden wie Vortex, Ultraschall oder ein heißes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösens verwendet werden.

Wirkmechanismus (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
CCR5
(Cell-free assay)
MIP-1α
(Cell-free assay)
3.3 nM
RANTES
(Cell-free assay)
5.2 nM
MIP-1β
(Cell-free assay)
7.2 nM
In vitro

Maraviroc hemmt die MIP-1β-stimulierte γ-S-GTP-Bindung an HEK-293-Zellmembranen, was seine Fähigkeit zeigt, die Chemokin-abhängige Stimulation des GDP-GTP-Austauschs am CCR5/G-Proteinkomplex zu hemmen. Diese Verbindung hemmt auch das nachgeschaltete Ereignis der Chemokin-induzierten intrazellulären Kalziumumverteilung mit IC50-Werten zwischen 7 und 30 nM gegen MIP-1β, MIP-1α und RANTES. In den gleichen Experimenten löst es bei Konzentrationen bis zu 10 μM keine Freisetzung von intrazellulärem Kalzium aus, was darauf hindeutet, dass es frei von CCR5-Agonistenaktivität ist. Konsistent damit gelingt es dieser Chemikalie nicht, die CCR5-Internalisierung zu induzieren. Sie ist bei niedrigen nanomolaren Konzentrationen gegen HIV-1 Ba-L aktiv. Diese Verbindung hemmt alle 200 pseudotypisierten Viren mit einem geometrischen Mittel-IC90 von 13,7 nM. Bei Konzentrationen >1000-mal der 50%igen Hemmkonzentration hemmte es andere Chemokinrezeptoren (CCR1, 2, 3, 4, 7 und 8; CXCR1 und 2) nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß.
Kinase-Assay
Hemmung der Chemokin-Bindung an CCR5
Die Bindung von 125I-markiertem MIP-1α, MIP-1β und RANTES an CCR5 wird unter Verwendung intakter HEK-293-Zellen, die den Rezeptor stabil exprimieren, oder Membranpräparationen davon gemessen. Kurz gesagt, Zellen werden in Bindungspuffer (50 mM HEPES, der 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2 und 0,5 % Rinderserumalbumin [BSA] enthält und auf pH 7,4 eingestellt ist) auf eine Dichte von 2 × 106 Zellen/ml resuspendiert. Für Membranpräparationen werden PBS-gewaschene Zellen in Lysepuffer (20 mM HEPES, 1 mM CaCl2, 1 Tablette COMPLETE pro 50 ml, pH 7,4) resuspendiert, bevor sie in einem Polytron-Handhomogenisator homogenisiert, ultrazentrifugiert (40.000 × g für 30 min) und in Bindungspuffer auf eine Proteinkonzentration von 0,25 mg/ml resuspendiert werden (12,5 μg Membranprotein werden in jeder Vertiefung einer 96-Well-Platte verwendet). 125I-radioaktiv markiertes MIP-1α, MIP-1β und RANTES werden hergestellt und in Bindungspuffer auf eine Endkonzentration von 400 pM im Assay verdünnt. Die Verdünnungen dieser Verbindung werden jeder Vertiefung auf ein Endvolumen von 100 μl zugesetzt, die Assayplatten inkubieren 1 Stunde lang, und die Inhalte werden durch vorblockierte und gewaschene Unifilter-Platten filtriert, die nach dem Trocknen über Nacht gezählt werden.
In vivo

Die Halbwertszeiten von Maraviroc betragen 0,9 Stunden bei der Ratte und 2,3 Stunden beim Hund. Nach oraler Verabreichung (2 mg/kg) an den Hund trat die Cmax (256 ng/ml) 1,5 Stunden nach der Dosis auf, und die Bioverfügbarkeit betrug 40 %. Bei der Ratte werden etwa 30 % der verabreichten Dosis aus dem Darmtrakt resorbiert. Weibliche RAG-hu-Mäuse werden vaginal mit HIV-1 eine Stunde nach intravaginaler Anwendung des Wirkstoffgels infiziert. Die mit diesem Gel behandelten Mäuse waren vollständig vor einer vaginalen HIV-1-Infektion geschützt, im Gegensatz zu Placebo-Gel-behandelten Mäusen, die alle infiziert wurden. Die vaginale Verabreichung dieser Verbindung schützt Mäuse vollständig vor einer vaginalen HIV-1-Infektion. Während bei Placebo-Gel-behandelten und viral infizierten Mäusen ein klares Muster des CD4-T-Zellrückgangs zu beobachten ist, bleiben ihre Werte bei Mäusen, die dieses chemische Gel erhalten, stabil.

Literatur

Anwendungen (Applications)

Methoden Biomarker Bilder PMID
Western blot cleaved caspase-3 / cleaved caspase-9 / cleaved PARP / XIAP / Survivin / c-IAP1 / c-IAP2 / Bax / Bad / Bcl2 / Bcl-xl
S2003-WB1
28469959

Klinische Studieninformationen (Clinical Trial Information)

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2024-05-22)

NCT-Nummer Rekrutierung Erkrankungen Sponsor/Kooperationspartner Startdatum Phasen
NCT04966429 Recruiting
Post Stroke Cognitive Impairment
Tel-Aviv Sourasky Medical Center|Hadassah Medical Organization|Soroka University Medical Center
 May 1 2021 Phase 2
NCT04710199 Completed
Virus Diseases
Fundación Pública Andaluza para la gestión de la Investigación en Sevilla
 February 23 2021 Phase 2
NCT02881762 Completed
Hepatitis C|Human Immunodeficiency Virus
University of Maryland Baltimore|ViiV Healthcare
 June 1 2017 Phase 4
NCT02778204 Completed
HIV Infections
National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)|Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)|ViiV Healthcare|GlaxoSmithKline
 June 5 2017 Phase 1
NCT02741323 Completed
HIV Infections|Kidney Diseases
National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
 January 1 2017 Phase 2

Häufig gestellte Fragen (Frequently Asked Questions)

Frage 1:
What vehicle do you recommend to dissolve it for in vivo experiments?

Antwort:
It can be dissolved in 5% DMSO/castor oil at 62 mg/ml as suspension for oral administration. As to a clear solution for injection, following three vehicles at 10mg/ml will help: 1. 2% DMSO/castor oil; 2. 2%DMSO/sunflower oil; 3. 2%DMSO/30%PEG 300/ddH2O.