Name: Nirogacestat (PF-03084014)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S8018
Rating: 5 (21 reviews)

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Qualitätskontrolle (Quality Control)

Charge: Reinheit: 99.31%

99.31

Verwandte Ziele	HDAC Caspase Proteasome MMP HCV Protease Cysteine Protease Tyrosinase DPP HIV Protease Serine Protease
Weitere Secretase Inhibitoren	DAPT RO4929097 (RG-4733) LY411575 Dibenzazepine (YO-01027) MK-0752 Avagacestat (BMS-708163) Semagacestat (LY450139) MDL-28170 L-685,458 NGP 555

Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität (Chemical Information, Storage & Stability)

Molekulargewicht	489.64	Formel	C₂₇H₄₁F₂N₅O	Lagerung (Ab dem Eingangsdatum)	3 Jahre-20°CPulver
CAS-Nr.	1290543-63-3	SDF herunterladen		Lagerung von Stammlösungen	1 Jahr-80°Cin Lösungsmittel 1 Monat-20°Cin Lösungsmittel
Synonyme	PF-3084014			Smiles	CCCC(C(=O)NC1=CN(C=N1)C(C)(C)CNCC(C)(C)C)NC2CCC3=C(C2)C(=CC(=C3)F)F

Löslichkeit (Solubility)

In vitro
Charge:

DMSO : 98 mg/mL (200.14 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Ethanol : 49 mg/mL

Water : Insoluble

DMSO : 98 mg/mL (200.14 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Ethanol : 98 mg/mL

Water : Insoluble

DMSO : 97 mg/mL (198.1 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Ethanol : 97 mg/mL

Water : Insoluble

DMSO : 97 mg/mL (198.1 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Ethanol : 97 mg/mL

Water : Insoluble

DMSO : 97 mg/mL (198.1 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Ethanol : 97 mg/mL

Water : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse	Konzentration	Volumen	Molekulargewicht
=	×	×

Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

In vivo Charge:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Von Selleck Labs validiert. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, kontaktieren Sie unser Verkaufsteam für kundenspezifische Tests.	2.400mg/ml (4.90mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 48 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to make it clear; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie die untenstehenden Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier zur Berücksichtigung von Verlusten während des Experiments)

Dosierung: mg/kg Durchschnittsgewicht der Tiere: g Dosiervolumen pro Tier:μL Anzahl der Tiere:

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, keine Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn es im Abschnitt "Löslichkeit" keine In-vivo-Formulierung gibt.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammlösung: mg Wirkstoff vorgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammlösung mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügenμL PEG300, mischen und klären, dann hinzufügenμL Tween 80, mischen und klären, dann hinzufügen μL ddH₂O, mischen und klären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügen μL Maisöl, mischen und klären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, das/die Lösungsmittel der Reihe nach hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die bei der vorherigen Zugabe erhaltene Lösung eine klare Lösung ist, bevor Sie mit der Zugabe des nächsten Lösungsmittels fortfahren. Physikalische Methoden wie Vortex, Ultraschall oder ein heißes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösens verwendet werden.

Wirkmechanismus (Mechanism of Action)

Targets/IC₅₀/Ki	gamma-secretase (cell-free assay) 6.2 nM
In vitro	Nirogacestat (PF-03084014) hemmt die Spaltung des Notch-Rezeptors in zellulären Assays unter Verwendung von HPB-ALL-Zellen, die Mutationen sowohl in den Heterodimerisierungs- als auch in den PEST-Domänen in Notch1 aufweisen, mit einer IC50 von 13,3 nM. Es reguliert die Notch-Zielgene Hes-1 und cMyc in HPB-ALL-Zellen mit einer IC50 von <1 nM bzw. 10 nM herunter und hemmt das Zellwachstum einer Untergruppe menschlicher T-ALL-Zelllinien (HPB-ALL, DND-41, TALL-1 und Sup-T1) durch Induktion von Zellzyklusarrest und Apoptose mit IC50-Werten von 30–100 nM. Diese Verbindung reduziert die Proliferation von HUVECs mit einer IC50 von 0,5 μM und verringert die Lumenbildung mit einem IC50-Wert von 50 nM. Es (1 μM) hat keine antiproliferative Wirkung in MX1-Zellen; es hemmt jedoch die Migration um 95%.
Kinase-Assay	γ-Secretase-Assay
Kinase-Assay	Ein DNA-Fragment, das die Aminosäuren 596 - 695 der 695-aa-Isoform von APP (APP695) und die Flag-Sequenz (DYKDDDDK) am C-Terminus kodiert, wird durch PCR-Amplifikation mit geeignet entworfenen Oligonukleotiden und der APP695-cDNA erzeugt. Das Met, das als Translationsstartstelle dient, ist das Residuum 596 von APP695 (das P1-Residuum in Bezug auf die β-Secretase-Spaltstelle). Dieses DNA-Fragment wird in den prokaryotischen Expressionsvektor pET2-21b inseriert. Das rekombinante Protein, C100Flag, wird in Escherichia coli [Stamm BL21(DE3)] überproduziert und mittels Mono-Q-Säulenchromatographie gereinigt. C100Flag (1,7 μM) wird mit Zellmembranen (0,5 mg/mL) in Gegenwart von CHAPSO, CHAPS (3-[(3-Cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propansulfonat) oder Triton X-100 (0, 0,125, 0,25, 0,5 oder 1%) in Puffer B (50 mM Pipes, pH 7,0; 5 mM MgCl₂; 5 mM CaCl₂; 150 mM KCl) bei 37°C inkubiert. Die Reaktionen werden durch Zugabe von RIPA (150 mM NaCl/1,0% NP-40/0,5% Natriumdesoxycholat; 0,1% SDS/50 mM Tris-HCl, pH 8,0) und 5-minütiges Kochen gestoppt. Die Proben werden zentrifugiert und die Überstandslösungen werden auf die Aβ-Peptide mittels ECL analysiert. Die Aβ40- und Aβ42-bezogenen Produkte aus der γ-Secretase-vermittelten Verarbeitung von C100Flag besitzen ein Met am N-Terminus und werden daher als M-Aβ40 bzw. M-Aβ42 definiert. Ebenso wird Überstandslösung (0,125 mg/mL) aus CHAPSO-extrahierten HeLa-Zellmembranen (solubilisierte γ-Secretase) mit C100Flag (1,7 μM) in Puffer B, der 0,25% CHAPSO enthält, inkubiert und anschließend mittels ECL auf M-Aβ40 und M-Aβ42 analysiert. Diese Verbindung, Nirogacestat (PF-03084014), wird im experimentellen Kontext verwendet.
In vivo	Nirogacestat (PF-03084014), oral in einer Einzeldosis von 200 mg/kg verabreicht, verursacht eine maximale NICD-Hemmung von ~80% in Xenograft-HPB-ALL-Tumoren. Es zeigt in diesem Modus eine robuste Antitumoraktivität mit einer maximalen Tumorwachstumshemmung von ~92% bei einer Dosis von 150 mg/kg, begleitet von einer signifikanten Reduktion der NICD/Notch1-, des Tumormitose-Index (Ki67)- und der apoptosis (aktivierte Caspase-3)-Färbung. Bei 120 mg/kg induziert diese Verbindung apoptosis, Antiproliferation, reduziert die Selbsterneuerungsfähigkeit von Tumorzellen, beeinträchtigt die Tumorgefäßbildung und verringert die Metastasierungsaktivität bei Brustkrebs-HCC1599-Tumor-tragenden Mäusen. Die Behandlung zeigt eine signifikante Antitumoraktivität bei verschiedenen Arten von Brust-Xenograft-Modellen mit einem TGI-Wert von mindestens 50%.
Literatur	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20530712/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22806875/ [3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10801983/

Anwendungen (Applications)

Methoden	Biomarker	Bilder	PMID
Western blot	N1ICD / Hes-1 / Hey-1 / p-MEK / MEK / c-PARP		23402814

Klinische Studieninformationen (Clinical Trial Information)

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2024-05-22)

NCT-Nummer	Rekrutierung	Erkrankungen	Sponsor/Kooperationspartner	Startdatum	Phasen
NCT02338531	Withdrawn	Breast Cancer	Jules Bordet Institute	June 2015	Phase 2
NCT02299635	Terminated	Triple Negative Breast Neoplasms	Pfizer	February 3 2015	Phase 2
NCT02109445	Terminated	Metastatic Cancer Pancreas	Pfizer\|Academic GI Cancer Consortium (AGICC)	September 3 2014	Phase 2
NCT01876251	Terminated	Breast Cancer Metastatic	Pfizer	November 4 2013	Phase 1

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

Nirogacestat (PF-03084014) γ-Secretase inhibitor

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 489.64

Qualitätskontrolle (Quality Control)

Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität (Chemical Information, Storage & Stability)

Löslichkeit (Solubility)

Molaritätsrechner

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Wirkmechanismus (Mechanism of Action)

Anwendungen (Applications)

Klinische Studieninformationen (Clinical Trial Information)