10058-F4

10058-F4 hemmt das Wachstum von Leukämiezellen und die Dimerisierung von Myc und Max. Diese Verbindung induziert den Cell Cycle-Arrest und die Apoptose von AML-Zellen. Sie arretiert AML-Zellen in der G0/G1-Phase, reguliert die c-Myc-Expression herunter und die CDK-Inhibitoren p21 und p27 hoch. Gleichzeitig induziert diese Chemikalie Apoptose durch Aktivierung des mitochondrialen Signalwegs, was sich durch eine Herunterregulierung von Bcl-2, eine Hochregulierung von Bax, die Freisetzung von zytoplasmatischem Cytochrom C und die Spaltung von Caspase 3, 7 und 9 zeigt. Darüber hinaus induziert sie auch die myeloische Differenzierung, möglicherweise durch die Aktivierung mehrerer Transkriptionsfaktoren. Ähnlich konnte die durch diese Verbindung induzierte Apoptose und Differenzierung auch in primären AML-Zellen beobachtet werden. [1] Sie senkt die c-Myc-Proteinspiegel, hemmt die Proliferation von HepG2-Zellen wahrscheinlich durch Hochregulierung des Cyclin-abhängigen Kinase (cdk)-Inhibitors p21WAF1 und senkt die intrazellulären Spiegel von [alpha]-Fetoprotein (AFP). Die Behandlung mit dieser Chemikalie reguliert auch die humane Telomerase-Reverse-Transkriptase (hTERT) auf transkriptioneller Ebene herunter. Zusätzlich zur Hemmung der Proliferation von HepG2-Zellen erhöht sie die Empfindlichkeit gegenüber konventionellen chemotherapeutischen Mitteln. [2]

Maximale Plasmakonzentrationen von 10058-F4 von ungefähr 300 μM werden 5 Minuten nach einer einzelnen i.v.-Dosis beobachtet und sanken innerhalb von 360 Minuten unter die Nachweisgrenze. Die Plasma-Konzentrations-Zeit-Daten lassen sich am besten durch ein Zwei-Kompartiment-Modell, offen und linear, annähern. Die höchsten Gewebekonzentrationen dieser Verbindung wurden in Fett, Lunge, Leber und Niere gefunden. Die maximalen Tumorkonzentrationen dieser Chemikalie waren mindestens zehnmal niedriger als die maximalen Plasmakonzentrationen. Acht Metaboliten dieser Verbindung wurden in Plasma, Leber und Niere identifiziert. Die terminale Halbwertszeit dieser Chemikalie beträgt ungefähr 1 Stunde, und das Verteilungsvolumen ist >200 ml/kg. Nach i.v.-Behandlung von Mäusen mit 20 oder 30 mg/kg dieser Verbindung wurde keine signifikante Hemmung des Tumorwachstums beobachtet.[3]

• Zelllinien

  HL-60, U937, and NB-4 cells

• Konzentrationen

  0, 30, 60, 90, 120, 150 μM

• Inkubationszeit

  72 h

• Methode

  Cells, plated in 96-well plates (10⁵/mL for cell lines and 5 × 10⁵/mL for primary leukemic cells), are treated in triplicate with indicated concentrations of 10058-F4. At various time points, 20 μL 5 mg/mL MTT is added to each well. After incubation at 37°C for 3 hours, the MTT medium is removed and 100 μL DMSO lysis buffer is added. The number of viable cells is assessed by the percentage of absorbance of treated cells relative to that of solvent controls, using 570-nm wavelength on a spectrophotometer.

• Tiermodelle

  PC-3 and DU145 xenografted SCID mice

• Dosierungen

  20 or 30 mg/kg

• Verabreichung

  i.v.