Linifanib (ABT-869)

Katalog-Nr.S1003 Charge:S100302

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Technische Daten

Formel

C21H18FN5O
Molekulargewicht 375.41 CAS-Nr. 796967-16-3
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 75 mg/mL (199.78 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Linifanib (ABT-869, AL39324, RG3635) ist ein neuartiger, potenter ATP-kompetitiver VEGFR/PDGFR-Inhibitor für KDR, CSF-1R, Flt-1/3 und PDGFRβ mit IC50-Werten von 4 nM, 3 nM, 3 nM/4 nM bzw. 66 nM, der hauptsächlich in mutierten Kinase-abhängigen Krebszellen (d.h. FLT3) wirksam ist. Diese Verbindung induziert Autophagy und Apoptosis und befindet sich in Phase 3.
Ziele
VEGFR1/FLT1
(Cell-free assay)		 CSF-1R
(Cell-free assay)		 VEGFR2/KDR
(Cell-free assay)		 FLT3
(Cell-free assay)		 Kit
(Cell-free assay)		 Mehr anzeigen
3 nM 3 nM 4 nM 4 nM 14 nM
In vitro Linifanib (ABT-869) zeigt in Kinase-Assays eine hemmende Aktivität gegenüber Kit, PDGFRβ und Flt4 mit IC50-Werten von 14 nM, 66 nM und 190 nM. Es hemmt auch die Liganden-induzierte KDR-, PDGFRβ-, Kit- und CSF-1R-Phosphorylierung mit IC50-Werten von 2 nM, 2 nM, 31 nM und 10 nM auf zellulärer Ebene, obwohl diese zelluläre Potenz durch Serumprotein beeinflusst werden könnte. Die Verbindung unterdrückt die VEGF-stimulierte HUAEC-Proliferation mit einer IC50 von 0,2 nM. Während sie eine schwache Aktivität gegen Tumorzellen aufweist, die nicht durch VEGF oder PDGF induziert werden, ist sie wirksam gegen MV4-11-Leukämiezellen (mit konstitutiv aktiver Form von Flt3) mit einer IC50 von 4 nM. Sie bewirkt eine Abnahme der S- und G2-M-Phasen mit einem entsprechenden Anstieg der sub-G0-G1-apoptotischen Population in MV4-11-Zellen. Diese Verbindung bindet an die ATP-Bindungsstelle von CSF-1R mit einem Ki von 3 nM. Bei 10 nM zeigt es eine reduzierte Phosphorylierung von Akt an Ser473 und eine verminderte Phosphorylierung von GSK3β an Ser9 in Ba/F3 FLT3 ITD-Zelllinien.
In vivo Linifanib (ABT-869) (0,3 mg/kg) führt zu einer vollständigen Hemmung der KDR-Phosphorylierung im Lungengewebe. Es hemmt auch die Ödemreaktion mit einer ED50 von 0,5 mg/kg. Diese Verbindung (7,5 und 15 mg/kg, bid) hemmt signifikant sowohl die bFGF- als auch die VEGF-induzierte Angiogenese in der Hornhaut. Es hemmt das Tumorwachstum in Flanken-Xenograft-Modellen einschließlich HT1080, H526, MX-1 und DLD-1 mit einer ED75 von 4,5-12 mg/kg. Linifanib zeigt auch Wirksamkeit bei A431- und MV4-11-Xenografts bei niedrigen Dosen. Es (12,5 mg/kg bid) zeigt eine Abnahme der Mikrovaskulaturdichte im MDA-231-Xenograft. Diese Verbindung zeigt eine Cmax und AUC24 hours von 0,4 μg/mL und 2,7 μg•Stunde/mL im HT1080-Fibrosarkom-Modell.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • Kinase-Assays

    Potenzen (IC50-Werte) werden durch Assays von aktiven Kinasedomänen bestimmt, die in Baculovirus unter Verwendung des FastBac-Baculovirus-Expressionssystems kloniert und exprimiert oder kommerziell bezogen wurden. Für Tyrosinkinase-Assays wird ein biotinyliertes Peptidsubstrat, das ein einzelnes Tyrosin enthält, mit 1 mM ATP, einem Eu-Kryptat-markierten Anti-Phosphotyrosin-Antikörper (PT66) und Strepavidin-APC in einem homogenen zeitaufgelösten Fluoreszenz-Assay verwendet. Serin/Threonin-Kinasen werden unter Verwendung von 5 μM ATP, [33P]ATP und einem biotinylierten Peptidsubstrat mit Peptidfang und Einbau von 33P unter Verwendung einer SA-Flashplate bestimmt. Diese Verbindung wird bei mehreren Konzentrationen getestet, die durch serielle Verdünnung einer DMSO-Stammlösung von Linifanib (ABT-869) hergestellt wurden. Die Konzentration, die eine 50%ige Hemmung der Aktivität bewirkt, wird unter Verwendung einer nichtlinearen Regressionsanalyse der Konzentrations-Wirkungs-Daten berechnet.
Zell-Assay:[1]
  • Zelllinien

    HUAEC, HT-29, HT1080, A431, MDA-435, MDA-231, H526, DLD-1, 9L and MV4-11 cells

  • Konzentrationen

    0-100 μM

  • Inkubationszeit

    72 hours

  • Methode

    Cells are seeded into 96-well plates at 2.5 × 103 per well and incubated with serum-free medium for 24 hours. Linifanib (ABT-869) and VEGF (final, 10 ng/mL) are added and incubated for 72 hours in serum-free medium. For carcinoma cell lines, 3 × 103 cells/well are plated overnight in full growth medium. This compound is added to the cells in full growth medium and incubated for 72 hours. For leukemia cells, generally 5 × 104 per well are plated in full growth medium, it is added, and incubated for 72 hours. The effects on proliferation are determined by addition of Alamar Blue (final solution, 10%), incubation for 4 hours at 37 °C in a CO2 incubator and analysis in a fluorescence plate reader (544 nm, excitation: 590 nm, emission
Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    H526, DLD-1, MDA-231, MDA-435LM, HCT-116, H526, DLD-1, MDA-231, MDA-435LM, MV4-11 and MX-1 xenografts are established in mice.

  • Dosierungen

    ~ 10 mg/kg

  • Verabreichung

    Oral administration

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16648571/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16648572/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21471285/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18930332/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16648571/

Kundenproduktvalidierung

<p>(B and C) KMCH-1 cells were plated alone (monoculture) or together with PDGF-BB-secreting LX-2 cells (co-culture) in a transwell insert co-culture system (KMCH-1 cells in the bottom wells and LX-2 cells in the inserts; 1:1 ratio) for 2 days. Cells were treated as indicated with vehicle, rhTRAIL (10 ng/ml for 6 h on day 2), rhTRAIL plus imatinib [rhTRAIL:10 ng/ml for 6 h on day 2; Imatinib: 5 μmol/L for 24 h (day2)], or rhTRAIL plus linifanib [rhTRAIL: 10 ng/ml for 6 h on day 2; Linifanib:0.5 μmol/L for 24 h (day2)]. After rhTRAIL treatment for 6 h,KMCH-1 cells were analysed for apoptotic nuclear morphology by DAPI-staining (B) and for DNA fragmentation by transferasemediated dUTP nick end labelling assay (C) with quantification of apoptotic nuclei by fluorescence microscopy.</p>

Daten von [ Liver Int , 2011 , 32, 400-409 ]

<p>T47D breast cancer cells were pretreated with indicated concentrations of ABT-869</p><div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

Effect of the anti-vascular agents Linifanib (100 nM) in the VMO(vascularized micro-organ). VMOs were exposed to the drug at day 5 and cultured for an additional 96 h.

Daten von [ , , Sci Rep, 2016, 6:31589. ]

Sellecks Linifanib (ABT-869) Wurde zitiert von 33 Publikationen

Sensitizing cholangiocarcinoma to chemotherapy by inhibition of the drug-export pump MRP3 [ Biomed Pharmacother, 2024, 180:117533] PubMed: 39405909
Repositioning linifanib as a potent anti-necroptosis agent for sepsis [ Cell Death Discov, 2023, 9(1):57] PubMed: 36765040
Integrative analysis of drug response and clinical outcome in acute myeloid leukemia [ Cancer Cell, 2022, S1535-6108(22)00312-9] PubMed: 35868306
A community challenge for a pancancer drug mechanism of action inference from perturbational profile data [ Cell Rep Med, 2022, 3(1):100492] PubMed: 35106508
Establishment and Characterization of NCC-PMP1-C1: A Novel Patient-Derived Cell Line of Metastatic Pseudomyxoma Peritonei [ J Pers Med, 2022, 12(2)258] PubMed: 35207746
Establishment and characterization of NCC-UPS4-C1: a novel cell line of undifferentiated pleomorphic sarcoma from a patient with Li-Fraumeni syndrome [ Hum Cell, 2022, 10.1007/s13577-022-00671-y] PubMed: 35118583
In vivo screen identifies a SIK inhibitor that induces β cell proliferation through a transient UPR [ Nat Metab, 2021, 3(5):682-700] PubMed: 34031592
Expression of activated VEGFR2 by R1051Q mutation alters the energy metabolism of Sk-Mel-31 melanoma cells by increasing glutamine dependence [ Cancer Lett, 2021, 507:80-88] PubMed: 33744390
Establishment and characterization of the NCC-GCTB4-C1 cell line: a novel patient-derived cell line from giant cell tumor of bone [ Hum Cell, 2021, 10.1007/s13577-021-00639-4] PubMed: 34731453
Establishment and characterization of novel patient-derived cell lines from giant cell tumor of bone [ Hum Cell, 2021, 10.1007/s13577-021-00579-z] PubMed: 34304386

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