Veliparib (ABT-888)

Katalog-Nr.S1004 Charge:S100420

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Technische Daten

Formel

C13H16N4O
Molekulargewicht 244.29 CAS-Nr. 912444-00-9
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 50 mg/mL mit 50 °C warmem Wasserbad erwärmt (204.67 mM)
Ethanol 2 mg/mL mit 50 °C warmem Wasserbad erwärmt (8.18 mM)
Water Insoluble
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Veliparib (ABT-888, NSC 737664) ist ein potenter Inhibitor von PARP1 und PARP2 mit einem Ki von 5,2 nM bzw. 2,9 nM in zellfreien Assays. Diese Verbindung ist inaktiv gegenüber SIRT2 und erhöht die Autophagie und Apoptose. Phase 3.
Ziele
PARP2
(Cell-free assay)		 PARP1
(Cell-free assay)
2.9 nM(Ki) 5.2 nM(Ki)
In vitro

Veliparib (ABT-888) ist inaktiv gegenüber SIRT2 (>5 μM).

Es hemmt die PARP-Aktivität mit einem EC50 von 2 nM in C41-Zellen.

Diese Verbindung konnte die PAR-Spiegel sowohl in bestrahlten als auch in nicht bestrahlten H460-Zellen senken. Es reduziert auch das klonogene Überleben und hemmt die DNA-Reparatur durch PARP-1-Inhibition in H460-Zellen. In Kombination mit Bestrahlung erhöht es die Apoptose und Autophagie in H460-Zellen.

Es hemmt auch die PARP-Aktivität in H1299-, DU145- und 22RV1-Zellen, und die Hemmung ist unabhängig von der p53-Funktion. Bei 10 μM unterdrückt es den überlebenden Anteil (SF) um 43% in den klonogenen H1299-Zellen. Es zeigt eine effektive Strahlenempfindlichkeit in oxischen H1299-Zellen. Darüber hinaus konnte es den SF von hypoxisch-bestrahlten Zellen, einschließlich H1299, DU145 und 22RV1, abschwächen.

In vivo

Veliparib (ABT-888) hat nach oraler Verabreichung eine orale Bioverfügbarkeit von 56%-92% bei Mäusen, Sprague-Dawley-Ratten, Beagle-Hunden und Cynomolgus-Affen.

Diese Verbindung (25 mg/kg i.p.) konnte die Tumorwachstumsverzögerung in einem NCI-H460-Xenograft-Modell bei guter Verträglichkeit verbessern. In Kombination mit Bestrahlung verringert es die Tumorgefäßbildung.

Es reduziert die intratumoralen PAR-Spiegel um mehr als 95% bei einer Dosis von 3 und 12,5 mg/kg in A375- und Colo829-Xenograft-Modellen, und die Unterdrückung konnte über die Zeit aufrechterhalten werden.

Merkmale Erhöht die Wirksamkeit gängiger Krebstherapien wie Bestrahlung und Alkylierungsmittel.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[1]
  • In-vitro-PARP-Assays

    PARP-Assays für Veliparib (ABT-888) werden in einem Puffer durchgeführt, der 50 mM Tris (pH 8,0), 1 mM DTT, 1,5 μM [3H]NAD+ (1,6 μCi/mmol), 200 nM biotinyliertes Histon H1, 200 nM slDNA und 1 nM PARP-1- oder 4 nM PARP-2-Enzym enthält. Die Reaktionen werden mit 1,5 mM Benzamid beendet, auf Streptavidin-Flash-Platten übertragen und mit einem TopCount-Mikrotiterplatten-Szintillationszähler gezählt.
Tierstudie:

[1]
  • Tiermodelle

    NCI-H460, H460, B16F10 and 9L xenografts in C57BL/6 mice

  • Dosierungen

    ~25 mg/kg

  • Verabreichung

    Orally administered

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17473206/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19143569/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17505006/
  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2766769/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19934293/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17473206/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22678161/

Kundenproduktvalidierung

<p> </p><p>Number of foci detected using laser confocal microscopy and fluorescent Fluor 647 anti-H2A.X-phosphorylated (Ser139) antibody. Double-stranded breaks (red) are clearly augmented in cells incubated with 500 nmol/l of ABT-888 and 500 nmol/l of AZD-2281 compared with PBS and 1% dimethyl sulfoxide controls. Image analysis was performed using ImageJ and the ‘analyze particle’ function.</p>

Daten von [ Nucl Med Commun , 2011 , 32, 1046-1051 ]

<p>Logarithmic growth curves of human Burkitt lymphoma cells over 5 days with 500 nmol/l of ABT-888 and AZD-2281 in combination with 0 Gy (a), 4 Gy (b), 8 Gy (c), and 12 Gy (d) of external beam radiation. The maximal relative reduction was 65.5% of viable cells and occurred with AZD-2281 (500 nmol/l) on day 5. DMSO, dimethyl sulfoxide.</p>

Daten von [ Nucl Med Commun , 2011 , 32(11), 1046-51 ]

<p>Colorimetric poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) activity assay showing the relative activity of the PARP-1 enzyme in Raji lymphocyte tumor cells. Results show a highly significant difference in PARP activity in the controls [PBS and dimethyl sulfoxide (DMSO)] compared with 24 h incubation with 500 nmol/l of ABT-888 and 500 nmol/l of AZD-2281. A significant increase in PARP enzyme activity is shown in DMSO-incubated cells compared with PBS control.* P < 0.05.</p>

Daten von [ Nucl Med Commun , 2011 , 32(11), 1046-51 ]

<p>T47D breast cancer cells were pretreated with indicated concentrations of ABT-888</p><div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr.Zhang of Tianjin Medical University

Sellecks Veliparib (ABT-888) Wurde zitiert von 263 Publikationen

EXO1 as a therapeutic target for Fanconi Anaemia, ZRSR2 and BRCA1-A complex deficient cancers [ Nat Commun, 2025, 16(1):8476] PubMed: 41006228
CHD6 has poly(ADP-ribose)- and DNA-binding domains and regulates PARP1/2-trapping inhibitor sensitivity via abasic site repair [ Nat Commun, 2025, 16(1):1026] PubMed: 39863586
PARP7 inhibits type I interferon signaling to prevent autoimmunity and lung disease [ J Exp Med, 2025, 222(5)e20241184] PubMed: 39969510
Combining Multiplexed CRISPR/Cas9-Nickase and PARP Inhibitors Efficiently and Precisely Targets Cancer Cells [ Cancer Res, 2025, 10.1158/0008-5472.CAN-24-2938] PubMed: 40327605
ZNF251 haploinsufficiency confers PARP inhibitors resistance in BRCA1-mutated cancer cells through activation of homologous recombination [ Cancer Lett, 2025, 613:217505] PubMed: 39892701
Role of KLF5 in enhancing ovarian cancer stemness and PARPi resistance: mechanisms and therapeutic targeting [ J Transl Med, 2025, 23(1):492] PubMed: 40307891
Poly ADP Ribose Polymerase Inhibitors Potentiate Proton Therapy End-of-Range Effects by Accelerating Replication Forks and Promoting Transcription Conflict [ Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2025, S0360-3016(25)06197-8] PubMed: 40882877
PARP inhibitors elicit distinct transcriptional programs in homologous recombination competent castration-resistant prostate cancer [ Mol Oncol, 2025, 10.1002/1878-0261.70098] PubMed: 40915979
Homologous Repair-Deficient Pancreatic Cancer: Refined Targeting of DNA Damage Response is an Effective Therapeutic Strategy [ United Eur Gastroent, 2025, 13(7):1328-1342] PubMed: 40823818
Tousled-like kinase loss confers PARP inhibitor resistance in BRCA1-mutated cancers by impeding non-homologous end joining repair [ Mol Med, 2025, 31(1):18] PubMed: 39844055

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