Quizartinib (AC220)

Katalog-Nr.S1526 Charge:S152601

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Technische Daten

Formel

C29H32N6O4S
Molekulargewicht 560.67 CAS-Nr. 950769-58-1
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 33.2 mg/mL (59.21 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Quizartinib (AC220) ist ein FLT3-Inhibitor der zweiten Generation für Flt3(ITD/WT) mit einer IC50 von 1,1 nM/4,2 nM in MV4-11- bzw. RS4;11-Zellen, 10-mal selektiver für Flt3 als KIT, PDGFRα, PDGFRβ, RET und CSF-1R. Quizartinib (AC220) induziert die Apoptose von Tumorzellen. Phase 3.
Ziele
FLT3 (ITD)
(MV4-11 cells)		 FLT3 (WT)
(RS4;11 cells)
1.1 nM 4.2 nM
In vitro AC220, ein einzigartiger, potenter und selektiver Inhibitor von FLT3, hat eine hohe Affinität zu FLT3 mit einem Kd-Wert von 1,6 nM. Diese Verbindung hemmt die Autophosphorylierung von FLT3 in den menschlichen Leukämiezelllinien MV4-11, die eine homozygote FLT3-ITD-Mutation aufweisen und FLT3-abhängig sind, sowie in RS4;11, die Wildtyp-FLT3 exprimiert, mit IC50-Werten von 1,1 nM bzw. 4,2 nM. Es ist der potenteste zelluläre FLT3-ITD-Inhibitor, der die signifikanteste Hemmung der MV4-11-Zellproliferation mit einer IC50 von 0,56 nM im Vergleich zu allen anderen FLT3-Inhibitoren, deren IC50-Werte zwischen 0,87 nM und 64 nM liegen, bewirkt. Diese Chemikalie hat keine hemmende Wirkung auf die Proliferation von A375-Zellen, die eine aktivierende Mutation in BRAF aufweisen und nicht FLT3-abhängig sind, was ein großes Fenster zwischen FLT3-Hemmung und allgemeinen zytotoxischen Effekten anzeigt.
In vivo Die orale Verabreichung von AC220 (10 mg/kg) induziert eine zeitabhängige Hemmung der FLT3-Autophosphorylierung im FLT3-ITD-abhängigen MV4-11-Tumor-Xenograft-Mausmodell; die Hemmung beträgt 90 % nach 2 Stunden und 40 % nach 24 Stunden. Diese Verbindung verlängert das Überleben in einem Mausmodell von FLT3-ITD AML signifikant mit Dosen von nur 1 mg/kg, die einmal täglich oral verabreicht werden. Die Behandlung mit dieser Chemikalie bei 10 mg/kg für 28 Tage führt zu einer schnellen und vollständigen Regression der Tumoren bei allen Mäusen ohne Tumorwachstum während des 60-tägigen Nachbehandlungszeitraums. Sie zeigt eine signifikant höhere Wirksamkeit im Vergleich zur Sunitinib-Behandlung, die dazu führt, dass die Tumoren langsam schrumpfen und sofort nach Beendigung der Behandlung bei allen bis auf einer Maus wieder wachsen.
Merkmale Der potenteste zelluläre FLT3-ITD-Inhibitor.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • Inhibition der FLT3-Autophosphorylierung

    Zur Messung der Hemmung der FLT3-Autophosphorylierung werden MV4-11- oder RS4;11-Zellen über Nacht in Medien mit niedrigem Serumgehalt (0,5 % FBS) kultiviert und am nächsten Tag in einer Dichte von 400.000 Zellen pro Well in einer 96-Well-Platte ausgesät. Die Zellen werden 2 Stunden lang bei 37 °C mit verschiedenen Konzentrationen dieser Verbindung inkubiert. Um die FLT3-Autophosphorylierung in RS4;11-Zellen zu induzieren, werden nach der 2-stündigen Inkubation mit dieser Chemikalie 100 ng/mL FLT3 ligand für 15 Minuten hinzugefügt. Zelllysate werden hergestellt und in 96-Well-Platten inkubiert, die mit einem gesamten FLT3-Fangantikörper vorbeschichtet sind. Die beschichteten Platten werden entweder mit einem biotinylierten Antikörper gegen FLT3 zur Detektion des gesamten FLT3 oder einem Antikörper gegen Phosphotyrosine zur Detektion der FLT3-Autophosphorylierung inkubiert. In beiden Fällen wird ein SULFO-markierter Streptavidin-Sekundärantikörper zur elektrochemilumineszenten Detektion auf der Meso Scale Discovery-Plattform verwendet. Die Konzentration dieser Verbindung, die die FLT3-ITD- oder TLT3-WT-Autophosphorylierung um 50 % hemmt, stellt den IC50-Wert dar
Zell-Assay:[1]
  • Zelllinien

    MV4-11 and RS4;11 cells

  • Konzentrationen

    Dissolved in DMSO, final concentration ~20 μM

  • Inkubationszeit

    72 hours

  • Methode

    Cells are cultured overnight in low serum media (0.5% FBS), seeded in a 96-well plate at 40 000 cells per well and exposed to this compound for 72 hours at 37 °C. Cell viability is measured using the Cell Titer-Blue Cell Viability Assa
Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    Female NU/NU or severe combined immunodeficient mice implanted with MV4-11 cells

  • Dosierungen

    ~10 mg/kg

  • Verabreichung

    Oral gavage

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19654408/

Kundenproduktvalidierung

Cotreatment with JQ1 and AC220 synergistically induces apoptosis of FLT3-ITD–expressing AML cells. MV4-11 cells were treated with the indicated concentrations of AC220 and/or JQ1 for 24 hours. At the end of treatment, immunoblot analyses were conducted as indicated. The numbers beneath the blots represent densitometry analysis conducted on representative blots.

Daten von [ Mol Cancer Ther , 2014 , 13(10), 2315-27 ]

Crude membranes from High-Five insect cells expressing ABCB1 and MCF-7 FLV1000 cells expressing ABCG2 were incubated with 0–30 uM quizartinib for 5 minutes at 21–23°C in 50 mM Tris-HCl, pH 7.5 and 3–6 nM [125I]-IAAP (2200 Ci/mmole) was added. Representative autoradiograms from one experiment are shown in the upper panels; similar results were obtained in two additional experiments. In the lower panels, incorporation of [125I]-IAAP (from autoradiogram, Y-axis) into the ABCB1 and ABCG2 bands was plotted as a function of quizartinib concentration (X-axis). Quizartinib inhibited [125I]-IAAP binding to ABCB1 and ABCG2 with IC50’s of 3.3 uM and 0.07 uM, respectively, and the latter correspond to a therapeutically relevant plasma concentration. Values are from a representative experiment among three independent experiments.

Daten von [ PLoS One , 2013 , 8(8), e71266 ]

<p>The effect of the FLT3 inhibitor AC220 (2nM) on the expression of MYC and E2F1 in MOLM-13 and MV4;11 cells. Cells were treated with vehicle and the FLT3 specific inhibitor AC220 for 24 hM, and then the mRNA and protein levels of MYC and E2F1 were tested.</p>

, , Leuk Lymphoma, 2017, 58(10):2426-2438

<p>Effect of AC220 on the sensitivity of KB-C2 cells to paclitaxel. The figure showes the survival curves of cells at different concentrations of paclitaxel with or without AC220.  Cell viability was determined by MTT Assay.  KB-3-1 is epidermoid carcinoma cell line while KB-C2 is ABCB1 (P-gp) overexpressing drug (cholchicine) selected cell line. VERA (Verapamil) was used as a positive control of ABCB1 inhibitor.</p>

,

Sellecks Quizartinib (AC220) Wurde zitiert von 158 Publikationen

High mtDNA content identifies oxidative phosphorylation-driven acute myeloid leukemias and represents a therapeutic vulnerability [ Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1):222] PubMed: 40653487
ADH5/ALDH2 dehydrogenases and DNA polymerase theta protect normal and malignant hematopoietic cells from formaldehyde challenge: therapeutic implications [ Leukemia, 2025, 39(9):2152-2162] PubMed: 40640557
Dual targeting of CDK6 and LSD1 is synergistic and overcomes differentiation blockade in AML [ EMBO Mol Med, 2025, 10.1038/s44321-025-00296-2] PubMed: 40883610
Chaperone-mediated autophagy regulates the metastatic state of mesenchymal tumors [ EMBO Mol Med, 2025, 17(4):747-774] PubMed: 40055574
FLT3 inhibitors induce p53 instability, driven by STAT5/MDM2/p53 competitive interactions in acute myeloid leukemia [ Cancer Lett, 2025, 611:217446] PubMed: 39756787
Inhibition of NLRP3 enhances pro-apoptotic effects of FLT3 inhibition in AML [ Cell Commun Signal, 2025, 23(1):53] PubMed: 39875995
FLT3-ITD promotes immune checkpoint CD80 via ROS elevation in acute myeloid leukemia [ Front Immunol, 2025, 16:1577313] PubMed: 40746567
Conventional type 1 dendritic cells in the lymph nodes aggravate neuroinflammation after spinal cord injury by promoting CD8+ T cell expansion [ Mol Med, 2025, 31(1):37] PubMed: 39901071
Anti-Tumor Effects of Gilteritinib on FLT3 Mutations: Insights into Resistance Mechanisms in Ba/F3 Cell Models [ Onco Targets Ther, 2025, 18:489-501] PubMed: 40196870
Multi-selective RAS(ON) Inhibition Targets Oncogenic RAS Mutations and Overcomes RAS/MAPK-Mediated Resistance to FLT3 and BCL2 Inhibitors in Acute Myeloid Leukemia [ bioRxiv, 2025, 2025.06.10.658786] PubMed: 40661530

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