Ponatinib (AP24534)

Katalog-Nr.S1490 Charge:S149009

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Technische Daten

Formel

C29H27F3N6O
Molekulargewicht 532.56 CAS-Nr. 943319-70-8
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (187.77 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Ponatinib ist ein neuartiger, potenter Multi-Target-Inhibitor von Abl, PDGFRα, VEGFR2, FGFR1 und Src mit einer IC50 von 0,37 nM, 1,1 nM, 1,5 nM, 2,2 nM bzw. 5,4 nM in zellfreien Assays. Ponatinib (AP24534) hemmt Autophagy.
Ziele
Abl
(Cell-free assay)		 PDGFRα
(Cell-free assay)		 VEGFR2
(Cell-free assay)		 FGFR1
(Cell-free assay)		 c-Src
(Cell-free assay)		 Mehr anzeigen
0.37 nM 1.1 nM 1.5 nM 2.2 nM 5.4 nM
In vitro AP24534 hemmt potent natives Abl, AblT315I und andere klinisch wichtige Abl-Kinase-Domänenmutanten mit einer IC50 von 0,30 nM–2 nM. Diese Verbindung hemmt weder Mitglieder der Aurora-Kinasefamilie noch den Insulinrezeptor oder CDK2/Cyclin E. Sie hemmt die Proliferation von Ba/F3-Zellen, die Bcr-Abl exprimieren, mit einer IC50 von 0,5 nM, sowie Ba/F3-Zellen, die eine Reihe von Bcr-Abl-Mutanten exprimieren, mit einer IC50 von 0,5 nM–36 nM. Die Hemmung der Proliferation durch diese Chemikalie korreliert mit der Induktion von Apoptose. In Leukämiezelllinien, die aktivierte Formen von FLT3-, KIT-, FGFR1- und PDGFRα-Rezeptoren enthalten, hemmt es potent die Rezeptorphosphorylierung und die Zellproliferation mit einer IC50 von 0,3 nM bis 20 nM. In MV4-11 (FLT3-ITD(+/+))-, aber nicht in RS4;11 (FLT3-ITD(–/–))-AML-Zellen hemmt dieser Inhibitor die FLT3-Signalübertragung und induziert Apoptose bei weniger als 10 nM. Er hemmt die Lebensfähigkeit primärer Leukämie-Blasten von einem FLT3-ITD-positiven AML-Patienten mit einer IC50 von 4 nM, aber nicht die von Patienten mit AML, die natives FLT3 exprimieren. In Ba/F3-Zellen, die zur Expression von aktiviertem FGFR1-4 entwickelt wurden, hemmt dieses Mittel potent die FGFR-vermittelte Signalübertragung und Lebensfähigkeit mit einer IC50 von weniger als 40 nM. In Zelllinien, die verschiedene Tumortypen (Endometrium, Blase, Magen, Brust, Lunge und Kolon) repräsentieren und FGFRs enthalten, die durch eine Vielzahl von Mechanismen dysreguliert sind, hemmt es die FGFR-vermittelte Signalübertragung mit einer IC50 von weniger als 40 nM und hemmt das Zellwachstum mit einer IC50 von 7 nM–181 nM.
In vivo In einem Maus-Xenograft-Modell von Ba/F3-Zellen, die natives Bcr-Abl exprimieren, verlängert diese Verbindung (2,5 mg/kg und 5 mg/kg) die mittlere Überlebenszeit der Mäuse. Im Xenograft-Modell von Ba/F3 Bcr-AblT315I unterdrückt diese Verbindung (10 mg/kg–50 mg/kg) signifikant das Tumorwachstum. Sie (30 mg/kg) verringert die phosphorylierten Bcr-Abl- und phosphorylierten CrkL-Spiegel in den Tumoren.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • Peptidsubstrat-Phosphorylierungsassays mit GST-Abl-Kinase-Domänen

    Die Wirkung von AP24534 (0-320 nM) auf die GST-Abl-Kinaseaktivität wird unter Verwendung eines synthetischen Peptidsubstrats (Abltide: EAIYAAPFAKKK) bewertet. Die Assays werden bei 30 °C für 15 Minuten in einem 25 μL Reaktionsgemisch durchgeführt: 8 mM MOPS (pH 7), 0,2 mM EDTA, 50 μM Abltide, 30 mM MgCl2, 10 mM β-Glycerophosphat, 1 mM EGTA, 0,002% Brij-35, 0,4 mM DTT, 0,2 mg/mL BSA, 0,4 mM Natriumorthovanadat, 10 nM WT oder mutierte GST-Abl-Kinase und 100 µM ATP/γ-32[P]ATP (5000 cpm/pmol). Die Reaktionen werden durch Übertragung eines Teils des Reaktionsgemisches auf einen p81 Phosphocellulosefilter und Eintauchen in 0,75%ige Phosphorsäure beendet. Die Filter werden 3-mal in 0,75%iger Phosphorsäure gewaschen, in Aceton gespült und an der Luft getrocknet; der Phosphateinbau wird durch Szintillationszählung bestimmt. Alle Ergebnisse werden für die Hintergrundbindung an die Filter korrigiert, die durch Weglassen des Peptidsubstrats aus der Kinase-Reaktion bestimmt wird. Zeitverlaufsexperimente zur Bestimmung des linearen Bereichs der enzymatischen Aktivität gehen den Kinase-Assays voraus.
Zell-Assay:[2]
  • Zelllinien

    Ba/F3 cells expressing Bcr-Abl or a range of single mutations in the kinase domain of Bcr-Abl

  • Konzentrationen

    0-625 nM

  • Inkubationszeit

    72 hours

  • Methode

    Ba/F3 cell lines are distributed in 96-well plates (4 × 103 cells/well) and incubated with this compound for 72 hours. Proliferation is measured using a methanethiosulfonate (MTS)-based viability assay (CellTiter96 Aqueous One Solution). All values are normalized to the control wells with no drug. IC50 values are reported as the mean of three independent experiments performed in quadruplicate.
Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    Mouse xenograft models of Ba/F3 cells expressing Bcr-Abl or Bcr-AblT315I

  • Dosierungen

    2.5 mg/kg and 5 mg/kg for Ba/F3 Bcr-Abl; 2.5 mg/kg–50 mg/kg for Ba/F3 Bcr-AblT315I

  • Verabreichung

    Oral gavage once daily

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19878872/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20513156/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21482694/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22238366/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15256422/

Kundenproduktvalidierung

<p> </p><div>RCH-ACV cells were treated with ponatinib(50 nM), PCI-32765(50 nM), or BMS-599626(500 nM) over a time course, and whole-cell extracts were subjected to immunoblot analysis for total or phospho-AKT.</div><div> </div>

Daten von [ Cancer Cell , 2012 , 22(5), 656-667 ]

<p>Western blot analysis of LC-2/ad cells treated with increasing doses of ponatinib for 2 hours. Lysates were analyzed via western blotting with the antibodies indicated, with P-TYR used to assess P-RET</p>

, , Mol Cancer Ther, 2017, 16(8):1623-1633

Immunoblot of H23 cells treated with trametinib (25 nM), ponatinib (750 nM), or their combination for the times shown.

Daten von [ , , Nature, 2016, 534(7609):647-51 ]

Proliferation curves of established human (A), novel human (B), and murine(C) IDHm (red) and WT (black) ICC lines and MMNK-1 cells treated with increasing doses of the TKIs dasatinib, saracatinib, bosutinib, and ponatinib.

Daten von [ , , Cancer Discov, 2016, 6(7):727-39. ]

Sellecks Ponatinib (AP24534) Wurde zitiert von 227 Publikationen

Endothelial-secreted Endocan activates PDGFRA and regulates vascularity and spatial phenotype in glioblastoma [ Nat Commun, 2025, 16(1):471] PubMed: 39773984
CD19-targeted HSP90 inhibitor nanoparticle combined with TKIs reduces tumor burden and enhances T-cell immunity in murine B-cell malignancies [ Theranostics, 2025, 15(8):3589-3609] PubMed: 40093890
Multi-layer stratified oncology platform utilizing transcriptomics, prostate cancer organoids, and modeling of drug response [ J Exp Clin Cancer Res, 2025, 44(1):290] PubMed: 41094672
Ponatinib and other clinically approved inhibitors of Src and Rho-A kinases abrogate dengue virus serotype 2- induced endothelial permeability [ Virulence, 2025, 16(1):2489751] PubMed: 40189910
Brain FGF2 and NCAM1 contribute to FGFR1-dependent progression of ER+ breast cancer brain metastases in young and aged hosts [ bioRxiv, 2025, 2025.06.07.658373] PubMed: 40666846
Molecular Interaction of Soluble Klotho with FGF23 in the Pathobiology of Aortic Valve Lesions Induced by Chronic Kidney Disease [ Int J Biol Sci, 2024, 20(9):3412-3425] PubMed: 38993571
Leishmania braziliensis enhances monocyte responses to promote anti-tumor activity [ Cell Rep, 2024, 43(3):113932] PubMed: 38457336
The molecular basis of Abelson kinase regulation by its αI-helix [ Elife, 2024, 12RP92324] PubMed: 38588001
Sensitizing cholangiocarcinoma to chemotherapy by inhibition of the drug-export pump MRP3 [ Biomed Pharmacother, 2024, 180:117533] PubMed: 39405909
Buparlisib and ponatinib inhibit aggressiveness of cholangiocarcinoma cells via suppression of IRS1-related pathway by targeting oxidative stress resistance [ Biomed Pharmacother, 2024, 180:117569] PubMed: 39418964

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