AT7867

Katalog-Nr.S1558 Charge:S155803

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Technische Daten

Formel

C20H20ClN3
Molekulargewicht 337.85 CAS-Nr. 857531-00-1
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 68 mg/mL (201.27 mM)
Ethanol 5 mg/mL (14.79 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung AT7867 ist ein potenter ATP-kompetitiver Inhibitor von Akt1/2/3 und p70S6K/PKA mit IC50 von 32 nM/17 nM/47 nM bzw. 85 nM/20 nM in zellfreien Assays; diese Verbindung zeigt geringe Aktivität außerhalb der AGC-Kinase-Familie.
Ziele
Akt2
(Cell-free assay)		 PKA
(Cell-free assay)		 Akt1
(Cell-free assay)		 Akt3
(Cell-free assay)		 p70 S6K
(Cell-free assay)		 Mehr anzeigen
17 nM 20 nM 32 nM 47 nM 85 nM
In vitro AT7867 hemmt auch die strukturell verwandten AGC-Kinasen p70S6K und PKA mit IC50 von 20 nM bzw. 85 nM. Diese Verbindung zeigt ATP-kompetitive Aktivität gegenüber Akt2 mit einem Ki von 18 nM. Sie zeigt eine Antiproliferation in Zelllinien mit PTEN- oder PIK3CA-Mutationen und ist sehr potent gegenüber MES-SA, MDA-MB-468, MCF-7, HCT116 und HT29 mit IC50 von 0,94 μM, 2,26 μM, 1,86 μM, 1,76 μM bzw. 3,04 μM. Diese Chemikalie unterdrückt auch das Zellwachstum von U87MG-, PC-3- und DU145-Zellen mit IC50 von 8,22 μM, 10,37 μM bzw. 11,86 μM. Sie unterdrückt die Akt-Aktivität durch Hemmung der Phosphorylierung von GSK-3β in menschlichen Tumorzellen mit IC50 von 2-4 μM. Diese Verbindung induziert auch die Phosphorylierung der folgenden direkten Akt-Substrate, einschließlich der proapoptotischen Transkriptionsfaktoren FKHR (FoxO1a), FKHRL1 (FoxO3a) und des nachgeschalteten Ziels S6RP in U87MG-Zellen.
In vivo AT7867 zeigt eine Bioverfügbarkeit von 44% bei Mäusen über den p.o.-Weg. Diese Verbindung konnte das gespaltene PARP in MES-SA-Xenotransplantaten bei 20 mg/kg i.p. oder 90 mg/kg p.o. erhöhen. Sie hemmt signifikant das Tumorwachstum in MES-SA-Xenotransplantaten oder U87MG-Xenotransplantaten mit T/C von 0,37 bzw. 0,51.
Dichte 1.214 g/mL

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • In-vitro-Kinase-Assays

    Kinase-Assays für Akt2, PKA, p70S6K und CDK2/Cyclin A werden alle in einem radiometrischen Filterbindungsformat durchgeführt. Die Assay-Reaktionen werden in Gegenwart von AT7867 angesetzt. Für Akt2 werden das Akt2-Enzym und 25 μM Aktide-2T-Peptid (HARKRERTYSFGHHA) in 20 mM MOPS (pH 7,2), 25 mM β-Glycerophosphat, 5 mM EDTA, 15 mM MgCl2, 1 mM Natriumorthovanadat, 1 mM DTT, 10 μg/mL Rinderserumalbumin und 30 μM ATP (1,16 Ci/mmol) 4 Stunden lang inkubiert. Für PKA werden das PKA-Enzym und 50 μM Peptid (GRTGRRNSI) in 2 mM MOPS (pH 7,2), 25 mM β-Glycerophosphat, 5 mM EDTA, 15 mM MgCl2, 1 mM Orthovanadat, 1 mM DTT und 40 μM ATP (0,88 Ci/mmol) 20 Minuten lang inkubiert. Für p70S6K werden das p70S6K-Enzym und 25 μM Peptidsubstrat (AKRRRLSSLRA) in 10 mM MOPS (pH 7), 0,2 mM EDTA, 1 mM MgCl2, 0,01% β-Mercaptoethanol, 0,1 mg/mL Rinderserumalbumin, 0,001% Brij-35, 0,5% Glycerin und 15 μM ATP (2,3 Ci/mmol) 60 Minuten lang inkubiert. Für CDK2 werden das CDK2/Cyclin A-Enzym und 0,12 μg/mL Histon H1 in 20 mM MOPS (pH 7,2), 25 mM β-Glycerophosphat, 5 mM EDTA, 15 mM MgCl2, 1 mM Natriumorthovanadat, 1 mM DTT, 0,1 mg/mL Rinderserumalbumin und 45 μM ATP (0,78 Ci/mmol) 4 Stunden lang inkubiert. Die Assay-Reaktionen werden durch Zugabe eines Überschusses an Orthophosphorsäure gestoppt, und die gestoppte Reaktionsmischung wird dann auf Millipore MAPH-Filterplatten übertragen und filtriert. Die Platten werden dann gewaschen, Szintillationsmittel wird hinzugefügt, und die Radioaktivität wird durch Szintillationszählung auf einem Packard TopCount gemessen. Die IC50-Werte werden aus Replikationskurven mit der GraphPad Prism-Software berechnet. Akt1- und Akt3-Enzymassays werden durchgeführt.
Zell-Assay:[1]
  • Zelllinien

    MES-SA, MDA-MB-468, MCF-7, HCT116, HT29, U87MG, PC-3 and DU145 cells

  • Konzentrationen

    0-100 μM , dissolved to a 10 mM stock in DMSO

  • Inkubationszeit

    72 hours

  • Methode

    Cells are plated in 96-well microplates at 5 × 103 per well in medium supplemented with 10% fetal bovine serum and grown for 24 hours before treatment with AT7867. This compound or vehicle control is added to the cells for 72 hours. Following this, Alamar Blue solution is added. The IC50 value for this chemical is calculated in GraphPad Prism using nonlinear regression analysis and a sigmoidal dose-response (variable slope) equation.
Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    Human MES-SA uterine sarcoma cells or U87MG human glioblastoma cells are injected s.c. in the right flank of BALB/c mice.

  • Dosierungen

    20 mg/kg (i.p.) or 90 mg/kg (p.o.) once every 3 days

  • Verabreichung

    Administered via i.p. or p.o.

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20423992/

Kundenproduktvalidierung

<p>UMUC-6 cells were treated with the indicated concentrations of AT7867 for 72 hours.  Relative cytotoxicity compared to untreated control cells was assessed by alamarBlue.  Each data points represents the mean of three independent experiments and the error bars represent the standard error of the mean.</p>

, , Mark Axelrod of University Of Virginia

<p>UMUC-6 cells were treated with the indicated concentrations of AT7867 for 1 hour and then lysed.  The levels of phosphorylated (S240/S244) and total S6 as well as tubulin were assessed by Western blot.</p>

, , Mark Axelrod of University Of Virginia

<p>After starved in serum-free medium for 24 h,A549 cells incubated with the indicated concentrations of AT7867 for 3 h,followed by 20-minute stimolation of 100ng/ml EGF.</p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

<p>UMUC-6 cells were treated for 72 hours with the indicated concentrations of AT7867.  The cells were then collected and stained for flow cytometry with an antibody against cleaved capsase 3 to assess the amount of apoptosis present in each condition.  The data shown is representative of three independent experiments.</p>

, , Mark Axelrod of University Of Virginia

Sellecks AT7867 Wurde zitiert von 27 Publikationen

Functional restoration of lysosomes and mitochondria through modulation of AKT activity ameliorates senescence [ Exp Gerontol, 2023, 173:112091] PubMed: 36657533
Inhibition of IκB Kinase Is a Potential Therapeutic Strategy to Circumvent Resistance to Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in Triple-Negative Breast Cancer Cells [ Cancers (Basel), 2022, 14(21)5215] PubMed: 36358633
The PKN1- TRAF1 signaling axis as a potential new target for chronic lymphocytic leukemia [ Oncoimmunology, 2021, 10(1):1943234] PubMed: 34589290
Dual Inhibition of AKT and MEK Pathways Potentiates the Anti-Cancer Effect of Gefitinib in Triple-Negative Breast Cancer Cells [ Cancers (Basel), 2021, 13(6)1205] PubMed: 33801977
Combined Omics Approaches Reveal the Roles of Non-canonical WNT7B Signaling and YY1 in the Proliferation of Human Pancreatic Progenitor Cells [ Cell Chem Biol, 2020, S2451-9456(20)30340-8] PubMed: 33125912
A positive feedback loop formed by NGFR and FOXP3 contributes to the resistance of non-small cell lung cancer to icotinib [ Transl Cancer Res, 2020, 9(2):1044-1052] PubMed: 35117449
Genipin, a natural AKT inhibitor, targets the PH domain to affect downstream signaling and alleviates inflammation [ Biochem Pharmacol, 2019, 170:113660] PubMed: 31605673
A natural AKT inhibitor swertiamarin targets AKT-PH domain, inhibits downstream signaling, and alleviates inflammation. [ FEBS J, 2019, 10.1111/febs.15112] PubMed: 31665825
Inhibitors of AKT kinase increase LDL receptor mRNA expression by two different mechanisms [ PLoS One, 2019, 14(6):e0218537] PubMed: 31216345
The flavonoid baicalin improves glucose metabolism by targeting the PH domain of AKT and activating AKT/GSK3β phosphorylation. [ FEBS Lett, 2019, 593(2):175-186] PubMed: 30489635

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