AZD8330

Katalog-Nr.S2134 Charge:S213401

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Technische Daten

Formel

C16H17FIN3O4
Molekulargewicht 461.23 CAS-Nr. 869357-68-6
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 92 mg/mL (199.46 mM)
Ethanol 92 mg/mL (199.46 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung AZD8330 (ARRY704) ist ein neuartiger, selektiver, nicht-ATP-kompetitiver MEK 1/2-Inhibitor mit einer IC50 von 7 nM. Phase 1.
Ziele
ERK phosphorylation MEK1/2
0.4 nM 7 nM
In vitro AZD8330 hemmt MEK 1/2 potent und stark. Diese Verbindung hat keine hemmende Aktivität gegenüber über 200 anderen Kinasen, selbst bei Konzentrationen bis zu 10 μM. Sie zeigt eine sub-nanomolare Potenz in mechanistischen (pERK) und eine niedrige bis sub-nanomolare Potenz in funktionellen (Proliferation) Assays in MEK 1/2-Inhibitor-empfindlichen Zelllinien.
In vivo In einem Calu-6-Ratten-Xenograft-Pharmakokinetik/Pharmakodynamik (PK/PD)-Modell hemmt eine einzelne orale Dosis von 1,25 mg/kg AZD8330 die ERK-Phosphorylierung um > 90% für 4 bis 8 Stunden. Dosen von nur 0,4 mg/kg einmal täglich reichen aus, um eine Tumorzellwachstumshemmung von > 80% im Calu-6 Nacktratten-Xenograft-Modell zu erreichen. Im Calu-6-Modell hemmt diese Verbindung das Tumorwachstum dosisabhängig bei 0,3 mg/kg und 1,0 mg/kg einmal täglich.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[2]
  • MEK1 enzymatische Assays

    NH2-terminal mit Hexahistidin markiertes, konstitutiv aktives MEK1 (S218D, S222D ΔR4F) wird in Baculovirus-infizierten Hi5-Insektenzellen exprimiert und mittels immobilisierter Metallaffinitätschromatographie, Ionenaustausch und Gelfiltration gereinigt. Die Aktivität von MEK1 wird durch Messung der Inkorporation von [γ- 33P]phosphat aus [γ-33P]ATP auf ERK2 bestimmt. Der Assay wird in einer 96-Well-Polypropylenplatte mit einer Inkubationsmischung (100 μL) durchgeführt, die aus 25 mM HEPES (pH 7,4), 10 mM MgCl2, 5 mM β-Glycerophosphat, 100 μM Natriumorthovanadat, 5 mM DTT, 5 nM MEK1, 1 μM ERK2 und 0 bis 80 nM AZD8330 (Endkonzentration von 1% DMSO) besteht. Die Reaktionen werden durch Zugabe von 10 μM ATP (mit 0,5 μC k[γ-33P]ATP/Well) gestartet und bei Raumtemperatur 45 min inkubiert. Ein gleiches Volumen von 25% Trichloressigsäure wird hinzugefügt, um die Reaktion zu stoppen und die Proteine zu präzipitieren. Präzipitierte Proteine werden auf Glasfaser-B-Filterplatten gesammelt, überschüssiges markiertes ATP wird mit 0,5%iger Phosphorsäure abgewaschen, und die Radioaktivität wird in einem Flüssigszintillationszähler gemessen. Die ATP-Abhängigkeit wird durch Variieren der ATP-Menge in der Reaktionsmischung bestimmt. Die Daten werden global gefittet.
Zell-Assay:

[1]
  • Zelllinien

    Malme-3M melanoma cells

  • Konzentrationen

    ~10 μM

  • Inkubationszeit

    1 hour

  • Methode

    Malme-3M melanoma cells are plated in 96-wells and treated with various concentrations of AZD8330 for 1 hour at 37 °C. The cells are fixed, permeabilized, and incubated with an anti-phospho-ERK antibody and an anti-ERK 1/2 antibody. Plates are washed and fluorescently-labeled secondary antibodies are added. Plates are analyzed on a LICOR fluorescence imager. The pERK signal is normalized to the total ERK signa
Tierstudie:

[1]
  • Tiermodelle

    Female nude rats (NIH rnu/rnu) with Calu-6 cells, nude rats with SW620 cells

  • Dosierungen

    0.3 mg/kg, 1 mg/kg

  • Verabreichung

    Oral administration

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15853648/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17332304/

Kundenproduktvalidierung

iKras p53L/+ cells were treated with AZD8330 (50 nM), BKM120 (150 nM), or Rapamycin (20 nM) for 18 hr. As control, cells were cultured in the presence or absence of doxycycline for 24 hr, and cell lysates were blotted for phospho-Akt, phospho-Erk, phospho-S6, and Myc.

Daten von [ Cell , 2012 , 149(3), 656-70 ]

Effect of MEK inhibitor AZD-8330 in A549 cells. A549 cells were incubated with increasing concentrations of AZD-8330 for 2 h. The cell lysates were harvested and phosphorylation of indicated proteins was determined by Western blotting.

, , Dr.Wang from Southern Medical Hospital

<p>After starved in serum-free medium for 24 h, T47D cells incubated with the indicated concentrations of AZD8330 for 3 h,followed by 20-minute stimolation of 100ng/ml EGF.</p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

(B) MEK inhibition suppressed proliferation of lung cancer cells harboring mutant or wild-type EGFR. A549 and PC-9 cells were incubated in the presence of various concentrations of AZD-8330 or TAK-733. Cell extracts were prepared after 1 h of treatment and immunoblotted with the indicated antibodies (upper panel). Cell growth was measured by MTT assay after 72 h (lower panel).

Daten von [ , , Oncotarget, 2016, 7(13):16273-81 ]

Sellecks AZD8330 Wurde zitiert von 20 Publikationen

A drug discovery pipeline for MAPK/ERK pathway inhibitors in C. elegans [ Cancer Res Commun, 2024, 10.1158/2767-9764.CRC-24-0221] PubMed: 39212544
Salmonella effector SopB reorganizes cytoskeletal vimentin to maintain replication vacuoles for efficient infection [ Nat Commun, 2023, 14(1):478] PubMed: 36717589
Identification of New Vulnerabilities in Conjunctival Melanoma Using Image-Based High Content Drug Screening [ Cancers (Basel), 2022, 14(6)1575] PubMed: 35326726
Identification and Characterization of a Novel Dual Inhibitor of Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 and Tryptophan 2,3-dioxygenase [ Int J Tryptophan Res, 2022, 15:11786469221138456] PubMed: 36467776
CAGE-prox: A Unified Approach for Time-Resolved Protein Activation in Living Systems [ Curr Protoc, 2021, 1(6):e180] PubMed: 34165886
FAM83A Drives PD-L1 Expression via ERK Signaling and FAM83A/PD-L1 Co-Expression Correlates With Poor Prognosis in Lung Adenocarcinoma [ Int J Clin Oncol, 2020, 19] PubMed: 32430734
Time-resolved protein activation by proximal decaging in living systems [Wang J, et al. Nature, 2019, 569(7757):509-513] PubMed: 31068699
[ Cancer Res, 2019, ] PubMed: 31362929
FAM83A signaling induces epithelial-mesenchymal transition by the PI3K/AKT/Snail pathway in NSCLC. [ Aging (Albany NY), 2019, 11(16):6069-6088] PubMed: 31444970
An increased cell cycle gene network determines MEK and Akt inhibitor double resistance in triple-negative breast cancer. [ Sci Rep, 2019, 9(1):13308] PubMed: 31527768

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