Apixaban

Apixaban zeigt eine hohe Potenz, Selektivität und Wirksamkeit auf Factor Xa mit K_i von 0,08 nM und 0,17 nM für humanen Factor Xa bzw. Kaninchen Factor Xa. [1]

In vitro verlängert diese Verbindung die Gerinnungszeiten von normalem menschlichem Plasma mit Konzentrationen (EC_2x) von 3,6 μM, 0,37 μM, 7,4 μM und 0,4 μM, die jeweils erforderlich sind, um die Prothrombinzeit (PT), modifizierte Prothrombinzeit (mPT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und HepTest zu verdoppeln. Darüber hinaus zeigt es die höchste Potenz in menschlichem und Kaninchenplasma, aber eine geringere Potenz in Ratten- und Hundplasma sowohl in den PT- als auch in den APTT-Assays. [2]

Beim Hund zeigt Apixaban eine hervorragende Pharmakokinetik mit sehr geringer Clearance (Cl: 0,02 L kg^-1 h^-1) und geringem Verteilungsvolumen (V_dss: 0,2 L kg^-1). Darüber hinaus zeigt diese Verbindung auch eine moderate Halbwertszeit (T_1/2: 5,8 Stunden) und eine gute orale Bioverfügbarkeit (F: 58 %). [1]

In den Kaninchenmodellen für arteriovenöse Shunt-Thrombose (AVST), venöse Thrombose (VT) und elektrisch vermittelte Halsschlagaderthrombose (ECAT) erzeugt es dosisabhängige antithrombotische Effekte mit EC50 von 270 nM, 110 nM bzw. 70 nM. [2]

Diese Chemikalie hemmt die Factor Xa-Aktivität signifikant mit einer IC50 von 0,22 μM im Kaninchen ex vivo. [3]

Beim Schimpansen zeigt es auch ein kleines Verteilungsvolumen (V_dss: 0,17 L kg^-1), eine geringe systemische Clearance (Cl: 0,018 L kg^-1 h^-1) und eine gute orale Bioverfügbarkeit (F: 59 %). [4]

• Enzym-Affinitäts-Assays.

  Alle Enzym-K_i-Werte werden aus gereinigten menschlichen Enzymen gewonnen. Alle fXa-Assays werden in Mikrotiterplatten mit einem Gesamtvolumen von 250 μL in 0,1 M Natriumphosphatpuffer, enthaltend 0,2 M NaCl und 0,5 % Polyethylenglykol 6000 bei pH 7,0, durchgeführt. Apixaban wird bei 10 μM, 3,16 μM, 1,0 μM, 0,316 μM, 0,1 μM, 0,0316 μM, 0,01 μM und 0,00316 μM getestet. Die Platten werden 30 Minuten lang bei 405 nm abgelesen. Die Raten werden in Anwesenheit der Kontrollen (ohne Inhibitor) und für die Inhibitoren bestimmt. Diese Verbindung wird in Doppelstudien getestet und mit den gleichen internen Standards verglichen. Die Intraassay- und Interassay-Variabilität betragen 5 % bzw. 20 %. Alle Enzymassays werden in pH 7,4 Puffer bei Raumtemperatur durchgeführt. Alle Enzyme werden aus menschlichen Geweben gereinigt und stammen aus kommerziell erhältlichen Quellen. Individuelle Enzym- und Substrat-Km werden in separaten Experimenten bestimmt und liegen nahe an den in der Literatur etablierten Werten. Die Steady-State-Hemmung der Enzymaktivität wird durch Inkubation einer Reihe von Inhibitor-Konzentrationen (1 nM bis 50 μM, in Duplikaten) mit fester Enzymkonzentration (0,1 nM–100 nM) und Peptidsubstratkonzentration (200 μM–1000 μM) für bis zu 30 Minuten bestimmt. Der Ki wird unter Annahme einer kompetitiven Hemmung und einer Ein-Stellen-Bindung entweder aus dem IC50 oder aus dem Ausmaß der Hemmung bei jeder Inhibitor-Konzentration berechnet.

• Tiermodelle

  Arteriovenous-shunt thrombosis (AVST), venous thrombosis (VT) and electrically mediated carotid arterial thrombosis (ECAT) rabbit models.

• Dosierungen

  ≤3 mg/kg/h

• Verabreichung

  Administered via i.v.