Aprepitant

Aprepitant antagonisiert die Wirkungen von Substanz P durch Bindung an NK-1-Rezeptoren primär im ZNS, aber auch in der Peripherie. Diese Verbindung verdrängt bei Konzentrationen von 0,1 nM 50 % der Substanz P von hNK1-Rezeptoren, die in CHO- oder COS-Zellen transfiziert sind. In Radioliganden-Bindungsassays ist es 3000-fach selektiv für den menschlichen klonierten NK1-Rezeptor gegenüber dem menschlichen klonierten NK3-Rezeptor und >50.000-fach selektiv gegenüber dem menschlichen klonierten NK2-Rezeptor. In einer Reihe von Assays an anderen menschlichen klonierten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren behält diese Chemikalie eine >50.000-fache Selektivität für den menschlichen klonierten NK1-Rezeptor bei. Es ist in menschlichen Monoaminoxidase-A- und -B-Assays und an menschlichen Serotonin-5-HT1A-, 5-HT2A-, 5-HT2c-, 5-HT3-, 5-HT5-, 5-HT6- und 5-HT7-Rezeptoren (IC50>3 μM) inaktiv. Im PANLABS-Panel von Radioliganden-Bindungs-Screens unter Verwendung nativer tierischer Gewebe hemmt diese Verbindung die [³H]-Substanz-P-Bindung an native NK1-Rezeptoren in der submandibulären Drüse der Ratte; es gibt keine signifikanten Wechselwirkungen mit anderen nativen tierischen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren oder Ionenkanälen, die im PANLABS-Screen untersucht wurden. Es ist in Monoamin-Aufnahme-Standort (NE, 5-HT, DA) Gegenscreens unter Verwendung menschlicher und tierischer Gewebe (IC50> 3 μM) inaktiv [1]

Aprepitant überwindet die Blut-Hirn-Schranke und besetzt NK-1-Rezeptoren im Gehirn. Es wurde gezeigt, dass diese Verbindung sowohl akutes als auch verzögertes Erbrechen, das durch zytotoxische Chemotherapeutika wie Cisplatin ausgelöst wird, durch Blockade von Substanz P hemmt. Es (3 mg/kg i.v. oder p.o.) hemmt die emetische Reaktion auf Cisplatin (10 mg/kg i.v.). Der antiemetische Schutz, den diese Chemikalie (0,1 mg/kg i.v.) bietet, wird durch kombinierte Behandlung mit entweder Dexamethason (20 mg/kg i.v.) oder dem 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten Ondansetron (0,1 mg/kg i.v.) verstärkt. In einem Modell für akutes und verzögertes Erbrechen erhalten Frettchen Cisplatin (5 mg/kg i.p.) und die Würg- und Brechreaktion wird 72 Stunden lang aufgezeichnet. Die Vorbehandlung mit Aprepitant (4–16 mg/kg p.o.) hemmt dosisabhängig die emetische Reaktion auf Cisplatin. Die einmal tägliche Behandlung mit dieser Verbindung (2 und 4 mg/kg p.o.) verhindert bei allen getesteten Frettchen vollständig Würgereiz und Erbrechen. Wenn die tägliche Dosierung 24 Stunden nach der Cisplatin-Injektion begann, als die akute Phase des Erbrechens bereits etabliert war, verhindert Aprepitant (4 mg/kg p.o. 24 und 48 Stunden nach Cisplatin) bei drei von vier Frettchen Würgereiz und Erbrechen. [1]

Diese Chemikalie spielt auch eine Schlüsselrolle bei der Übertragung von Schmerzimpulsen von den peripheren Rezeptoren zum ZNS und ist an verschiedenen Verhaltens-, neurochemischen und kardiovaskulären Reaktionen auf Stress beteiligt. [2]

• Tiermodelle

  Male ferrets

• Dosierungen

  4, 8 or 16 mg/kg

• Verabreichung

  p.o.