BIIB021

Katalog-Nr.S1175 Charge:S117504

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Technische Daten

Formel

C14H15ClN6O
Molekulargewicht 318.76 CAS-Nr. 848695-25-0
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 64 mg/mL (200.77 mM)
Ethanol 2 mg/mL (6.27 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung BIIB021 (CNF2024) ist ein oral verfügbarer, vollständig synthetischer niedermolekularer Inhibitor von HSP90 mit Ki und EC50 von 1,7 nM bzw. 38 nM. Phase 2.
Ziele
HSP90
(Cell-free assay)
1.7 nM(Ki)
In vitro BIIB021 bindet in die ATP-Bindungstasche von Hsp90, stört die Hsp90-Chaperonfunktion und führt zur Degradation von Client-Proteinen und zur Hemmung des Tumorwachstums. Diese Verbindung hemmt die Proliferation von Tumorzellen (BT474, MCF-7, N87, HT29, H1650, H1299, H69 und H82) mit IC50-Werten von 0,06–0,31 μM. Sie induziert den Abbau von Hsp90-Client-Proteinen wie HER-2, Akt und Raf-1 und die Hochregulation der Expression der Hitzeschockproteine Hsp70 und Hsp27. Diese Chemikalie hemmt Hodgkin-Lymphomzellen (KM-H2, L428, L540, L540cy, L591, L1236 und DEV) mit IC50-Werten von 0,24–0,8 μM. Sie zeigt geringe Aktivität in Lymphozyten von gesunden Personen. Diese Verbindung hemmt die konstitutive Aktivität von NF-κB trotz defektem IκB. Sie induziert die Expression von Liganden für den aktivierenden NK-Zellrezeptor NKG2D auf Hodgkin-Lymphomzellen, was zu einer erhöhten Anfälligkeit für die NK-Zell-vermittelte Abtötung führt. Diese Chemikalie erhöhte die In-vitro-Radiosensitivität von HNSCCA-Zelllinien (UM11B und JHU12) mit einer entsprechenden Reduktion der Expression wichtiger radioresponsiver Proteine, erhöhten apoptotischen Zellen und verstärktem G2-Arrest. Sie ist erheblich aktiver als 17-AAG gegen adrenokortikales Karzinom H295R, sowohl in vitro als auch in vivo. Die zytotoxische Aktivität dieser Verbindung wird nicht durch den Verlust von NQO1 oder die Überexpression von Bcl-2 beeinflusst, molekulare Läsionen, die den Client-Verlust nicht verhindern, aber dennoch mit einer reduzierten Zellabtötung durch 17-AAG assoziiert sind. Sie ist auch in 17-AAG-resistenten Zelllinien (NIH-H69, MES SA Dx5, NCI-ADR-RES, Nalm6 und etc.) aktiv.
In vivo Die orale Verabreichung von BIIB021 führt zu einer Hemmung des Tumorwachstums in vielen Tumor-Xenograft-Modellen, einschließlich N87, BT474, CWR22, U87, SKOV3 und Panc-1. Diese Verbindung hemmt effektiv das Wachstum des L540cy-Tumors bei einer Dosis von 120 mg/kg. Sie verstärkt signifikant die Antitumorwachstumswirkung von Strahlung in JHU12-Xenografts.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • Hsp90-Bindungsassay

    Für Fluoreszenzpolarisation-Kompetitionsmessungen wird die FITC-Geldanamycin-Sonde (20 nM) 3 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 2 mM TCEP reduziert, wonach die Lösung aliquotiert und bei -80 °C gelagert wird, bis sie verwendet wird. Rekombinantes humanes Hsp90α (0,8 nM) und reduziertes FITC-Geldanamycin (2 nM) werden in einer 96-Well-Mikrotiterplatte 3 Stunden lang bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Assay-Puffers inkubiert, der 20 mM HEPES (pH 7,4), 50 mM KCl, 5 mM MgCl2, 20 mM Na2MoO4, 2 mM DTT, 0,1 mg/mL BGG und 0,1 % (v/v) CHAPS enthält. Nach dieser Vorinkubation wird diese Verbindung in 100 % DMSO in Endkonzentrationen von 0,2 nM bis 10 μM (Endvolumen 100 μL, 2 % DMSO) hinzugefügt. Die Reaktion wird 16 Stunden lang bei Raumtemperatur inkubiert und die Fluoreszenz wird dann in einem Analyst-Plattenleser bei einer Anregung von 485 nm und einer Emission von 535 nm gemessen. Hohe und niedrige Kontrollen enthielten kein diese Chemikalie bzw. kein Hsp90. Die Daten werden an eine Vier-Parameter-Kurve angepasst und der IC50-Wert wird generiert.
Zell-Assay:[1]
  • Zelllinien

    BT474, MCF-7, N87, HT29, H1650, H1299, H69 and H82 cells

  • Konzentrationen

    3 nM - 1 μM

  • Inkubationszeit

    5 days

  • Methode

    A modified tetrazolium salt assay is used to measure the IC50. Tumor cells are added to 96-well plates and propagated for 24 hours before BIIB021 addition. This compound is added to the plated cells. DMSO (0.03-0.003%) is included as a vehicle control. After incubation phenazine methosulfate (stock concentration 1 mg/mL) and 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium, inner salt (stock concentration 2 mg/mL) are mixed at a ratio of 1:20 and added to each well of a 96-well plate. Reduction of 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium, inner salt gives rise to a soluble formazan product that is secreted into the culture medium. After 4 hours incubation, the formazan product is quantitated spectrophotometrically at a wavelength of 490 nm. Data are acquired using SOFTmaxPRO software, and 100% viability is defined as the A490 of DMSO-treated cells stained with 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium, inner salt (the mean A490 of cells treated with DMSO at a range of 0.03-0.003%). Percent viability of each sample is calculated from the A490 values as follows: % viability = (A490 nm sample / A490 nm DMSO-treated cells × 100). The IC50 is defined as the concentration that gives rise to 50% inhibition of cell viabilit
Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    N87, BT474, CWR22, U87, SKOV3 and Panc-1 tumor models in BALB/c and athymic mice

  • Dosierungen

    31, 62.5, and 125 mg/kg

  • Verabreichung

    Orally administered once daily

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19372565/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19671844/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19662650/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19676042/

Kundenproduktvalidierung

Daten von [ Acta Pharmacol Sin , 2013 , 34(12), 1545-53 ]

Daten von [ Acta Pharmacol Sin , 2013 , 34(12), 1545-53 ]

Daten von [ Acta Pharmacol Sin , 2013 , 34(12), 1545-53 ]

Daten von [ Acta Pharmacol Sin , 2013 , 34(12), 1545-53 ]

Sellecks BIIB021 Wurde zitiert von 31 Publikationen

A novel PET probe to selectively image heat shock protein 90α/β isoforms in the brain [ EJNMMI Radiopharm Chem, 2024, 9(1):19] PubMed: 38436869
m6A modification confers thermal vulnerability to HPV E7 oncotranscripts via reverse regulation of its reader protein IGF2BP1 upon heat stress [ Cell Rep, 2022, 41(4):111546] PubMed: 36288717
deepOrganoid: A brightfield cell viability model for screening matrix-embedded organoids [ SLAS Discov, 2022, 27(3):175-184] PubMed: 35314378
The Disassociation of the A20/HSP90 Complex via Downregulation of HSP90 Restores the Effect of A20 Enhancing the Sensitivity of Hepatocellular Carcinoma Cells to Molecular Targeted Agents [ Front Oncol, 2021, 11:804412] PubMed: 34976842
Heat Shock Protein 90 Triggers Multi-Drug Resistance of Ovarian Cancer via AKT/GSK3β/β-Catenin Signaling [ Front Oncol, 2021, 11:620907] PubMed: 33738259
HSP90 Inhibitor, NVP-AUY922, Improves Myelination in Vitro and Supports the Maintenance of Myelinated Axons in Neuropathic Mice. [ ACS Chem Neurosci, 2019, 10(6):2890-2902] PubMed: 31017387
Mutation Profiles in Glioblastoma 3D Oncospheres Modulate Drug Efficacy. [ SLAS Technol, 2019, 24(1):28-40] PubMed: 30289729
Targeting CDK2 overcomes melanoma resistance against BRAF and Hsp90 inhibitors [ Mol Syst Biol, 2018, 14(3):e7858] PubMed: 29507054
ATM Is Required for the Prolactin-Induced HSP90-Mediated Increase in Cellular Viability and Clonogenic Growth After DNA Damage. [Karayazi Atici, et al. Endocrinology, 2018, 159(2):907-930] PubMed: 29186352
The Toxmatrix: Chemo-Genomic Profiling Identifies Interactions That Reveal Mechanisms of Toxicity [ Chem Res Toxicol, 2018, 31(2):127-136] PubMed: 29156121

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