BMS-536924

Katalog-Nr.S1012 Charge:S101201

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Technische Daten

Formel

C25H26ClN5O3
Molekulargewicht 479.96 CAS-Nr. 468740-43-4
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 96 mg/mL (200.01 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung BMS-536924 (CS-0117) ist ein ATP-kompetitiver IGF-1R/IR-Inhibitor mit einer IC50 von 100 nM/73 nM, moderater Aktivität für Mek, Fak und Lck und sehr geringer Aktivität für Akt1, MAPK1/2.
Ziele
Insulin Receptor IGF-1R FAK MEK LCK Mehr anzeigen
73 nM 100 nM 150 nM 182 nM 341 nM
In vitro BMS-536924 hemmt auch FAK und Lck mit einer IC50 von 150 nM bzw. 341 nM. Diese Verbindung hemmt die Zellproliferation und stört die Akt- und MAPK-Phosphorylierung. Sie hemmt die IGF-I-stimulierte IGF-1R-Signalgebung in MCF10A-Zellen und blockiert die konstitutive IGF-1R-Aktivität in CD8-IGF-1R-MCF10A. Die Präinkubation von MCF10A-Zellen mit 1 μM dieser Chemikalie blockiert vollständig die Fähigkeit von IGF-I, die IGF-1R-Phosphorylierung zu stimulieren. Die IGF-I-Stimulation führt zu einer erhöhten Phosphorylierung von ERK1/2, GSK3β und Akt. Diese Verbindung hemmt diese Liganden-induzierte Phosphorylierung. Die Behandlung der CD8-IGF-1R-MCF10A-Zellen mit diesem Inhibitor führt zu einer dosisabhängigen Hemmung der Phosphorylierung mit partieller Hemmung bei 0,01 μM und 0,1 μM, aber vollständiger Rezeptorhemmung bei einer Konzentration von 1 μM. Die maximale Hemmung des phosphorylierten IGF-1R wird bereits nach 10 Minuten Inkubation beobachtet. Es behält seine Fähigkeit, die IGF-1R-Phosphorylierung für bis zu 48 Stunden zu hemmen. Die Zugabe dieses Agens hemmt die Akt-Phosphorylierung zeitabhängig, beginnend nach 1 Stunde. Nach 48 Stunden ist die Akt-Aktivierung vollständig blockiert. Die Behandlung mit dieser Verbindung zeigt eine antiproliferative Aktivität in einer Reihe von Krebszelllinien, einschließlich TC32-, HT1080/S-, SK-LMS-1-, H513- und CTR-Zellen. pIGF-1R/pIR wird nach IGF-I/Insulin-Stimulation aktiviert und die Aktivierung wird durch diese Chemikalie mit ähnlichen Potenzen in Rh41- und Rh36-Zelllinien gehemmt. Die Expression von programmed cell death 4 (PDCD4), die Spaltung von Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) und Caspase-3 sind in Rh41-Zellen, die mit diesem Inhibitor behandelt wurden, hochreguliert.
In vivo Die orale Verabreichung von BMS-536924 bei 100-300 mg/kg hemmt das IGR-1R Sal Tumormodell stark. Eine Wirksamkeit wird auch im nicht-genmanipulierten Colo205 humanen Dickdarmkarzinommodell beobachtet. Die orale Verabreichung dieser Verbindung einmal täglich (100-300 mg/kg) oder zweimal täglich (50, 100 mg/kg) zeigt Antitumoraktivität in diesem Tumormodell. Der orale Glukosetoleranztest (OGTT) zeigt, dass 100 mg/kg (zweimal täglich) nach einer Glukosebelastung einen signifikanten Anstieg der Glukosespiegel verursacht. Die pharmakokinetischen Parameter dieser Chemikalie, die oral in Poly(ethylenglykol) 400 und Wasser (80:20 v/v) verabreicht wurde, wurden in Maus, Ratte, Hund und Affe bestimmt. Eine gute Bioverfügbarkeit war in allen Spezies offensichtlich. Eine signifikante nichtlineare Pharmakokinetik wurde bei Nagetieren mit zunehmender oraler Dosis beobachtet. Diese Verbindung reduziert das Tumorxenograftvolumen von CD8-IGF-1R-MCF10A-Zellen nach zweiwöchiger Behandlung (100 mg/kg) auf 76 %. Die orale Verabreichung von 70 mg/kg dieser Chemikalie hemmt das Tumorwachstum (TGBC-1TKB-Zellen), die in Nacktmäuse inokuliert wurden, signifikant. Es reguliert die Apoptose in Xenograft-Tumoren hoch. Die Behandlung hatte keine nachteiligen Auswirkungen auf das Körpergewicht der Mäuse oder die Glukosespiegel zum Zeitpunkt des Todes, was auf eine tolerierbare Toxizität hindeutet.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[2]
  • IGF-I-Signalweg-Aktivität

    1 × 106 pBabe-MCF10A-Zellen werden auf 60-mm-Schalen ausgesät. Nach 24 Stunden wird das Medium auf serumfreies Medium gewechselt und über Nacht bei 37 °C für 24 Stunden inkubiert. Die Zellen werden dann mit oder ohne 1 uM BMS-536924 für 1 Stunde in serumfreiem Medium vorinkubiert, gefolgt von einer Stimulation mit IGF-I (50 ng/mL) für 10 Minuten. Die Zellmonolayer werden zweimal mit PBS gewaschen und für die Immunoblot-Analyse geerntet.
Zell-Assay:

[3]
  • Zelllinien

    TC32, HT1080/S, SK-LMS-1, H513 and CTR cells

  • Konzentrationen

    10 nM - 5 μM

  • Inkubationszeit

    72 hours

  • Methode

    Cell proliferation is evaluated by [3H]thymidine incorporation after exposure to BMS-536924 for 72 hours. Cells are plated at an optimized density in 96-well plates, incubated overnight at 37 °C, and then exposed to a serial dilution of this compound. After a 72-hours incubation, cells are pulsed with 4 μCi/mL [3H]thymidine for 3 hours, trypsinized, harvested onto UniFilter-96 GF/B plates; scintillation is measured on a TopCount NXT. Results are expressed as an IC50. The mean IC50 and SD from multiple tests for each cell line are calculated.
Tierstudie:

[4]
  • Tiermodelle

    TGBC-1TKB cells are subcutaneously injected into nude mice.

  • Dosierungen

    70 mg/kg

  • Verabreichung

    Oral once daily for 2 weeks

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16134929/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19118050/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19117999/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22044563/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18765832/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19117999/

Kundenproduktvalidierung

<p>A, cell viability reduction. TC1889 cells were treated with pharmacological inhibitors against IGF-1R (NVP and BMS), as well as a neutralizing IGF-1R antibody (aIR3) and cell viability was assessed using MTT-assays. Mouse IgG1 antibody was employed as a reference control for the effects of aIR3 at respective concentrations. Assays were performed in sextuple. Data are expressed as the mean SD (n 3). B, induction of cell death. TC1889 cells were treated with pharmacological inhibitors against IGF-1R as well as a neutralizing IGF-1R antibody and cell death was evaluated by FACS-analyses following PI-staining. Data are expressed as the mean SD (n =3).</p>

Daten von [ Clin Cancer Res , 2011 , 17, 2237-2249 ]

<p>C, TC1889 cells were serum-starved for 16 hours, treated with vehicle or the IGF-1R inhibitor PPP, NVP, BMS, or the neutralizing IGF1R antibody aIR3 for 2 hours, and then stimulated with IGF-I (100 ng/mL) for 15 min. The activity of PI3K/Akt- and MAPK/Erk-signaling was investigated by an analysis of the expression of phosphorylated Akt, GSK3b, MEK1/2, and Erk using Western immunoblotting. Representative results are shown (n ?3). Actin served as a loading control. D, TC1889 cells were treated with vehicle or PPP, NVP, BMS, or aIR3. The activity of PI3K/Akt- and MAPK/Erk-signaling was investigated as mentioned earlier. Representative results are shown (n=3). Actin served as a loading control.</p><div><div> </div></div><p> </p>

Daten von [ Clin Cancer Res , 2011 , 17, 2237-2249 ]

<p>Three-dimensional responses of MCF7/IGF-1R cells to TAM (1 μM), E2 and IGF-1. Compared to parental MCF7 cells (a), MCF7/IGF-1R cells (b) in three-dimensional (3D) culture formed bigger acini in response to IGF-1 stimulation and displayed significant TAM resistance when treated with TAM (1 μM) + E2 + IGF-1, which was removable by kinase inhibitors BMS-536924, U0126 and BEZ235 (c). Cells (10,000/well) were seeded in 96-well plates. Acini were formed on 100% Matrigel and cultured for 14 days in starving medium containing 2% Matrigel and 5% charcoal/dextran-stripped fetal bovine serum with the treatments as indicated. Concentrations used: TAM (1 μM), E2 (1 nM) and IGF-1 (100 ng/mL). Confocal image original magnification, × 20. Red, rhodamine phalloidin (actin). Blue, Hoechst blue stain. Results are representative of two individual experiments.</p>

Daten von [ Breast Cancer Res , 2011 , 13, R52 ]

<p>TAM (10 nM) agonistic behavior in MCF7/IGF-1R cells is not inhibited by phosphatidylinositol 3-kinase/Akt inhibitor BEZ235. (a) Inhibitory effects of kinase inhibitors BMS-536924, U0126 and BEZ235 on agonistic effect of TAM (10 nM) in the presence of IGF-1 (100 ng/mL). **P < 0.01. (b) Inhibitory effects of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt inhibitor BEZ235 at various dose ranges on IGF-1R signaling. (c) Agonistic behavior of TAM (10 nM) in response to BEZ235 kinase inhibitor. (-), no BEZ235. Results are representative of three independent experiments. Data are expressed as means ± SD.</p>

Daten von [ Breast Cancer Res , 2011 , 13, R52 ]

Sellecks BMS-536924 Wurde zitiert von 27 Publikationen

Haploinsufficiency of miR-143 and miR-145 reveal targetable dependencies in resistant del(5q) myelodysplastic neoplasm [ Leukemia, 2025, 39(4):917-928] PubMed: 40000845
Inhibition of Selenoprotein I promotes ferroptosis and reverses resistance to platinum chemotherapy by impairing Akt phosphorylation in ovarian cancer [ MedComm (2020), 2024, 5(12):e70033] PubMed: 39669976
High-Content and High-Throughput Clonogenic Survival Assay Using Fluorescence Barcoding [ Cancers -Basel), 2023, 15(19)4772] PubMed: 37835466
SFRP4+ stromal cell subpopulation with IGF1 signaling in human endometrial regeneration [ Cell Discov, 2022, 8(1):95] PubMed: 36163341
Multi-omics characterization of autophagy-related molecular features for therapeutic targeting of autophagy [ Nat Commun, 2022, 13(1):6345] PubMed: 36289218
FER-mediated phosphorylation and PIK3R2 recruitment on IRS4 promotes AKT activation and tumorigenesis in ovarian cancer cells [ Elife, 2022, 11e76183] PubMed: 35550247
Exosomes from cisplatin-induced dormant cancer cells facilitate the formation of premetastatic niche in bone marrow through activating glycolysis of BMSCs [ Front Oncol, 2022, 12:922465] PubMed: 36568212
Intermittent parathyroid hormone improves orthodontic retention via insulin-like growth factor-1 [ Oral Dis, 2021, 27(2):290-300] PubMed: 32608117
Manganese Acts upon Insulin/IGF Receptors to Phosphorylate AKT and Increase Glucose Uptake in Huntington's Disease Cells [ Mol Neurobiol, 2020, 57(3):1570-1593] PubMed: 31797328
Loss of N-Glycanase 1 Alters Transcriptional and Translational Regulation in K562 Cell Lines [ G3 (Bethesda), 2020, 4;10(5):1585-1597] PubMed: 32265286

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