Brivanib (BMS-540215)

Katalog-Nr.S1084 Charge:S108402

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Technische Daten

Formel

C19H19FN4O3
Molekulargewicht 370.38 CAS-Nr. 649735-46-6
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 74 mg/mL (199.79 mM)
Ethanol 3 mg/mL (8.09 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Brivanib (BMS-540215) ist ein ATP-kompetitiver Inhibitor mit einer IC50 von 25 nM gegen VEGFR2, moderater Wirksamkeit gegen VEGFR-1 und FGFR-1, aber >240-fach gegen PDGFR-β. Es befindet sich in Phase 3.
Ziele
VEGFR2 Flk1 FGFR1 VEGFR1
25 nM 89 nM 148 nM 380 nM
In vitro Brivanib (BMS-540215) hemmt VEGFR1 und FGFR-1 mit IC50-Werten von 0,38 μM bzw. 0,148 μM. Es ist nicht empfindlich gegenüber PDGFRβ, EGFR, LCK, PKCα oder JAK-3, wobei die IC50-Werte alle über 1900 nM liegen. Diese Verbindung konnte die Proliferation von VEGF-stimulierten HUVECs mit einer IC50 von 40 nM hemmen, verglichen mit 276 nM in FGF-stimulierten HUVECs. Andererseits zeigt es eine geringe Aktivität gegen Tumorzelllinien.
In vivo Brivanib (BMS-540215) zeigt Antitumoraktivitäten in H3396-Xenografts in athymischen Mäusen. Bei einer Dosis von 60 und 90 mg/kg (p.o.) hemmt es das Tumorwachstum vollständig, mit einem TGI von 85 % bzw. 97 %. Darüber hinaus unterdrückt diese Verbindung das Tumorwachstum in hepatozellulären Karzinom (HCC)-Xenografts signifikant, was auf die Abnahme der Phosphorylierung von VEGFR2 zurückzuführen ist. Die Ergebnisse zeigen, dass die Tumorgewichte in 06-0606-Xenograft-Mäusen 55 % und 13 % betragen, verglichen mit den Kontrollen bei einer Dosis von 50 mg/kg und 100 mg/kg. Es wird als wirksam bei der Behandlung von HCC angesehen.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • In-vitro-Kinase-Assays

    Rekombinante Proteine, die Protein Tyrosine Kinase enthalten, werden als GST-Fusionsproteine unter Verwendung eines Baculovirus-Expressionsvektorsystems in Sf9-Zellen exprimiert. Alle Enzyme werden bei -80 °C gelagert. Brivanib (BMS-540215) wird in DMSO gelöst und mit Wasser/10 % DMSO verdünnt. Die VEGFR2-Kinase-Lösung besteht aus 8 ng GST-VEGFR2-Enzym, 75 μg/mL Substrat, 1 μM ATP und 0,04 μCi [γ-33P]-ATP in 50 μL Puffer: 20 mM Tris (pH 7,0), 25 μg/mL BSA, 1,5 mM MnCl2, 0,5 mM Dithiothreitol. Die Flk-1-Kinase-Lösung besteht aus 10 ng GST-Flk-1-Enzym, 75 μg/mL Substrat, 1 μM ATP und 0,04 μCi [γ-33P]-ATP in 50 μL Puffer: 20 mM Tris, pH 7,0, 25 μg/mL BSA, 4 mM MnCl2, 0,5 mM Dithiothreitol. Die Reaktionen werden 1 Stunde bei 27 °C inkubiert und mit kalter Trichloressigsäure (TCA) bis zu einer Endkonzentration von 15 % beendet. Diese TCA-Präzipitate werden auf Unifilterplatten gesammelt und mittels Flüssigszintillationszähler quantifiziert.
Zell-Assay:[1]
  • Zelllinien

    VEGF or FGF stimulated HUVECs

  • Konzentrationen

    ~ 10 μM

  • Inkubationszeit

    48 hours

  • Methode

    The cells are seeded in 96 well plates at a density of 2 × 103 and incubated for 24 hours, then stimulated by VEGF or FGF at a concentration of 8 or 80 ng/mL. Brivanib (BMS-540215) at various dilutions is added to the cells for another 48 hours. After that, 0.5 μCi of [3H] thymidine is added for 24 hours, and the incorporated tritium is quantified using a β-counter.
Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    H3396 xenografts in athymic mice

  • Dosierungen

    60 mg/kg (orally) or 10 mg/kg (intravenously)

  • Verabreichung

    Administered via oral or i.v.

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16570908/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18829493/

Kundenproduktvalidierung

<p>For MTT assays, cells (2,000 ~ 5,000 cells/well) were subcultured into 96-well plates according to their growth properties. Cell proliferation was assayed at 72 hr after treatment of Brivanib by adding 20 μl of 5 mg/ml 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) solution per 100 μl of growth medium. After incubating for 3-4 h at 37°C, the media were removed and 150 µl/well of MTT solvent (either absolute DMSO or isopropanol containing 4 μM HCl and 0.1% Nonidet-40) was added to dissolve the formazan. The absorbance of each well was measured by ELx808 (BioTek, Winooski, VT) or Wallac Victor2 (Perkin-Elmer Life Sciences, Boston, MA) Microplate Reader. Viable cells are presented as percent of control, vehicle-treated cells.</p><div><div> </div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Yong-Weon Yi from Georgetown University Medical Center.

Alofanib inhibits fibroblast growth factor 2 (FGF2)-induced proliferation of human and mouse endothelial cells. Dose-response effect of alofanib was evaluated in HUVEC endothelial cells in comparison with brivanib. Cells were treated with different concentrations of alofanib, brivanib for 6 h followed by stimulation with 25 ng/ml FGF2. Cell growth inhibition were assessed.

Daten von [ , , Eur J Cancer. 2016, 61:20-28. ]

Sellecks Brivanib (BMS-540215) Wurde zitiert von 11 Publikationen

Sensitizing cholangiocarcinoma to chemotherapy by inhibition of the drug-export pump MRP3 [ Biomed Pharmacother, 2024, 180:117533] PubMed: 39405909
The Antioxidant TEMPOL Protects Human Hematopoietic Stem Cells From Culture-Mediated Loss of Functions [ Stem Cells Transl Med, 2023, szad049] PubMed: 37616262
The Antioxidant TEMPOL Protects Human Hematopoietic Stem Cells From Culture-Mediated Loss of Functions [ Stem Cells Transl Med, 2023, 12(10):676-688] PubMed: 37616262
Phosphate-induced activation of VEGFR2 leads to caspase-9-mediated apoptosis of hypertrophic chondrocytes [ iScience, 2023, 26(9):107548] PubMed: 37636062
Brivanib, a multitargeted small-molecule tyrosine kinase inhibitor, suppresses laser-induced CNV in a mouse model of neovascular AMD. [ J Cell Physiol, 2020, 235(2):1259-1273] PubMed: 31270802
Brivanib Exhibits Potential for Pharmacokinetic Drug-Drug Interactions and the Modulation of Multidrug Resistance through the Inhibition of Human ABCG2 Drug Efflux Transporter and CYP450 Biotransformation Enzymes. [ Mol Pharm, 2019, 16(11):4436-4450] PubMed: 31633365
Targeting FGFR2 with alofanib (RPT835) shows potent activity in tumour models [Tsimafeyeu I, et al. Eur J Cancer, 2016, 61:20-8] PubMed: 27136102
Antiangiogenic Activity of Alofanib, an Allosteric Inhibitor of Fibroblast Growth Factor Receptor 2. [Khochenkov DA, et al. Bull Exp Biol Med, 2015, 160(1):84-7] PubMed: 26597690
Metastatic tumor evolution and organoid modeling implicate TGFBR2 as a cancer driver in diffuse gastric cancer [Nadauld LD, et al. Genome Biol, 2014, 15(8):428] PubMed: 25315765
Inhibition of NRF2 by PIK-75 augments sensitivity of pancreatic cancer cells to gemcitabine. [Duong HQ, et al. Int J Oncol, 2014, 44(3):959-69] PubMed: 24366069

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