Brivanib Alaninate (BMS-582664)

Katalog-Nr.S1138 Charge:S113802

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Technische Daten

Formel

C22H24FN5O4
Molekulargewicht 441.46 CAS-Nr. 649735-63-7
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 88 mg/mL (199.33 mM)
Ethanol 88 mg/mL (199.33 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Brivanib Alaninate (BMS-582664) ist das Prodrug von BMS-540215, einem ATP-kompetitiven Inhibitor gegen VEGFR2 mit einem IC50 von 25 nM.
Ziele
VEGFR2 Flk1 FGFR1 VEGFR1
25 nM 89 nM 148 nM 380 nM
In vitro Brivanib Alaninate (BMS-582664) hemmt die VEGF-stimulierte und FGF-stimulierte Proliferation von HUVECs mit einem IC50 von 40 nM bzw. 276 nM. Diese Verbindung (2 μM) hemmt signifikant die VEGFR2-, FGFR1-, ERK1/2- und Akt-Phosphorylierung in VEGF- und bFGF-stimulierten SK-HEP1-Zellen und HepG-2-Zellen, während sie allein nur geringe Auswirkungen auf die Spiegel von phosphoryliertem ERK1/2, Akt, VEGFR2 und FGFR1 in nicht-stimulierten Zellen hat. Sie hemmt CYP2C19, CYP3A4(BFC) und CYP3A4 (BzRes) mit IC50-Werten von 2,4 μM, 0,51 μM bzw. 1,6 μM. Zusätzlich weist sie eine hohe Festkörperstabilität auf (nur 0,3 % Abbau bei 50℃ mit Trockenmittel über einen Zeitraum von 12 Wochen) und eine akzeptable Lösungsstabilität bis zu pH 6,5.
In vivo Brivanib Alaninate (BMS-582664) (50 mg/kg) führt zu einer AUC von 136 μM×h und einem Cmax von 41 μM bei Mäusen. Diese Verbindung (60 mg/kg, oral) wird mit einem Tmax von 1 Stunde, einer günstigen Halbwertszeit (t1/2) von 2,7 Stunden und einer mittleren Verweildauer (MRT) von 3,6 Stunden bei Mäusen schnell resorbiert. Sie (25 mg/kg) führt zu einer AUC von 13,4 μM×h und einem Cmax von 6,4 μM bei Ratten. BMS-582664 hemmt dosisabhängig das Wachstum etablierter Tumoren mit einer Tumorwachstumshemmung von 85 % und 97 % bei einer Dosis von 60 mg/kg bzw. 90 mg/kg in H3396-Xenotransplantat-athymischen Mäusen. Es hemmt die Wachstumsrate von Tumoren bei Mäusen mit der patientenabgeleiteten Xenotransplantatlinie 06-0606 um 55 % und 13 % bei einer Dosis von 50 mg/kg bzw. 100 mg/kg. Diese Verbindung (60 mg/kg, oral) reduziert signifikant das Tumorgewicht bei der Tötung, erhöht die Apoptose, reduziert die Mikrovaskulärdichte, hemmt die Zellproliferation und reguliert Zellzyklusregulatoren bei Mäusen mit der patientenabgeleiteten Xenotransplantatlinie 06-0606 herunter. Es hemmt dosisabhängig das Wachstum etablierter Tumoren mit einer Tumorwachstumshemmung von 85 % und 97 % bei einer Dosis von 80 mg/kg und 107 mg/kg in einem L2987-Nicht-kleinzelligen Lungentumor-Xenotransplantat-Assay bei athymischen Mäusen. BMS-582664 (100 mg/kg) moduliert signifikant Tyrosinkinase-Rezeptor 1 (Tie-1), Kollagen Typ IV alpha1 (Col4a1), Komplementkomponente 1, q-Unterkomponentenrezeptor 1 (C1qr1), Angiotensin-Rezeptor-ähnliche 1 (Agtrl1) und vaskuläres Endothel-Cadherin (Cdh5) in L2987-Nicht-kleinzelligen Lungentumor-Xenotransplantat-Assays bei athymischen Mäusen. Es (100 mg/kg) hemmt das neue Wachstum von Endothelzellen in zwei Xenotransplantat-Mausmodellen, L2987 und HCT116.
Merkmale Alanin-Prodrug von BMS-540215.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • Kinase-Hemmtests

    Für die VEGFR2-, Flk1- und FGFR1-Kinase-Assays wird Brivanib Alaninate (BMS-582664) in DMSO gelöst und mit Wasser/10 % DMSO auf eine End-DMSO-Konzentration von 2 % verdünnt. Die Kinase-Reaktionen bestehen aus 8 ng Enzymen mit GST-Tag, 75 μg/mL Substrat, 1 μM ATP und 0,04 μCi [γ-33P]ATP in einem Gesamtreaktionsvolumen von 50 μL (Kinase-Puffer: 20 mM Tris, pH 7,0, 25 μg/mL BSA, 1,5 mM MnCl2, 0,5 mM Dithiothreitol). In allen Fällen werden die Reaktionen 60 Minuten bei 27℃ inkubiert und durch Zugabe von kalter Trichloressigsäure (TCA) zu einer Endkonzentration von 15 % beendet. Der prozentuale Hemmwert aus den Kinase-Assays wird durch nichtlineare Regressionsanalysen bestimmt, und die Daten werden als die hemmende Konzentration angegeben, die erforderlich ist, um eine 50 %ige Hemmung im Vergleich zu Kontrollreaktionen (IC50) zu erreichen.
Zell-Assay:[1]
  • Zelllinien

    HUVECs cell lines

  • Konzentrationen

    276 nM

  • Inkubationszeit

    72 hours

  • Methode

    Cells are grown in 100 μL of minimal growth medium and 1.0% heat-inactivated fetal bovine serum in 96-well collagen IV coated plates at a density of 2 × 103 per well in a 37 ℃/5% CO2 environment. Twenty-four hours later, serum is adjusted to 10%, and Brivanib Alaninate (BMS-582664) at various dilutions are added to each well in a final volume of minimal growth media that contains 10% serum. Forty-eight hours after this compound is introduced, 0.5 μCi of [3H]thymidine is added in a volume of 20 μL of minimal media for 24 hours. Plates are washed once in PBS. Upon removal of PBS, Trypsin is added to cells which are subsequently harvested onto glass-fiber filters using an automated harvestor. Incorporated tritium is quantified using a β-counter. Dose−response curves are generated to determine the IC50 value, which is defined as the concentration of drug required to inhibit 50% of tritium incorporation when compared to untreated serum-stimulated cells.
Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    H3396 xenografts athymic mice

  • Dosierungen

    90 mg/kg

  • Verabreichung

    Orally

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16570908/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18829493/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18288793/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17638901/

Kundenproduktvalidierung

Dr. Yong-Weon Yi from Georgetown University Medical Center,

Sellecks Brivanib Alaninate (BMS-582664) Wurde zitiert von 2 Publikationen

Inhibition of NRF2 by PIK-75 augments sensitivity of pancreatic cancer cells to gemcitabine. [Duong HQ, et al. Int J Oncol, 2014, 44(3):959-69] PubMed: 24366069
Bioluminescent cell-based NAD(P)/NAD(P)H assays for rapid dinucleotide measurement and inhibitor screening [ Assay Drug Dev Technol, 2014, 12(9-10):514-26] PubMed: 25506801

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