PD184352 (CI-1040)

Katalog-Nr.S1020 Charge:S102005

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Technische Daten

Formel

C17H14ClF2IN2O2
Molekulargewicht 478.67 CAS-Nr. 212631-79-3
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 96 mg/mL (200.55 mM)
Ethanol 14 mg/mL (29.24 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
30%PEG400 0.5%Tween80 5%propylene glycol, pH 9

Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.

 10.000mg/ml (20.89mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 300 μL of 33.33 mg/ml clarified PEG400 stock solution to 5 μL of Tween80, mix evenly to clarify it; add 50 μL Propylene glycol, pH 9, to the above system, mix evenly to clarify it; then continue Add 645 μL ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung PD184352 (CI-1040) ist ein ATP-nicht-kompetitiver MEK1/2-Inhibitor mit einer IC50 von 17 nM in zellbasierten Assays, 100-fach selektiver für MEK1/2 als für MEK5. Diese Verbindung induziert selektiv apoptosis.
Ziele
MEK1
(Cell-free assay)		 MEK2
(Cell-free assay)
17 nM 17 nM
In vitro CI-1040-Behandlung führt zu einer Reduktion der pMAPK-Spiegel in mehreren Tumorzellen, einschließlich Kolon-26-, BX-PC3-Pankreas-, A431-Zervix-, HT-29-Kolon-, ZR-25-1-Brust- und SKOV-3-Ovarialkarzinomen. Die Behandlung mit dieser Verbindung hemmt nicht die Phosphorylierung von Jun-Kinase, p38-Kinase oder Akt, was darauf hindeutet, dass sie spezifisch MEK angreift. Die Hemmung der MAPK-Aktivierung durch diese Chemikalie verhindert den Zellzyklusfortschritt und induziert einen G1-Block. Die IC50 für die Hemmung von MEK1 durch diesen Inhibitor beträgt 0,3 μM, 15-mal höher als die Konzentration, die zur Hemmung der EGF-induzierten Aktivierung von ERK2 in Swiss 3T3-Zellen erforderlich ist. Diese Ergebnisse zeigen, dass dieser Wirkstoff seine Wirkung auf Zellen ausübt, indem er die Aktivierung von MKK1 unterdrückt und nicht, indem er deren Aktivität blockiert. 2 nM dieser Verbindung hemmt die Aktivierung von MKK1 in Swiss 3T3-Zellen um 50%, während eine über 100-fache Konzentration davon MEK1 in vitro hemmt. Es hemmt auch die Raf-katalysierte Phosphorylierung von MEK1 ohne Einfluss auf die Raf-katalysierte Phosphorylierung von Myelin-Basismembran-Protein. Diese Chemikalie hemmt 86% des Wachstums von papillären Schilddrüsenkarzinom (PTC)-Zellen mit der RET/PTC1-Rearrangement bei 10 μM im Vergleich zu Zellen, die nur mit DMSO behandelt wurden. Sie zeigt eine starke Hemmung von PTC-Zellen (BRAF-Mutation) mit einem GI50 von 52 nM, aber eine geringe Aktivität bei RET/PTC1-Rearrangement-Typ mit einem GI50 von 1,1 μM. Eine aktuelle Untersuchung zeigt, dass dieser Wirkstoff die apoptotische Wirkung von BMS-214662 in einer CML-Blastenkrisen-Zelllinie, K562, und in primären chronischen Phase CD34+ CML-Zellen verstärkt.
In vivo Die orale Verabreichung von CI-1040 beeinträchtigt das Wachstum von Kolontumor-Xenotransplantaten von Maus und Mensch in einem breiten Dosisbereich von 48-200 mg/kg pro Dosis, jedoch nicht bei P388-Leukämie. Diese Verbindung hemmt die Tumorxenotransplantate von PTC-Zellen, die eine BRAF-Mutation tragen, mit einer Reduktion von 31,3% und von Zellen, die die RET/PTC1-Rearrangement tragen, mit einer Reduktion von 47,5% im Vergleich zu unbehandelten (Vehikel-)Mäusen nach 3 Wochen oraler Verabreichung (300 mg/kg/Tag). Es wurden keine toxischen Wirkungen bei Mäusen beobachtet, die mit dieser Chemikalie behandelt wurden. Eine vorübergehende Exposition von Mammakarzinomen gegenüber dieser Verbindung und UCN-01 führt zu Tumorzelltod in vivo und einer verlängerten Unterdrückung des Tumorwachstums. Die kombinierte Behandlung mit dieser Chemikalie (25 mg/kg) und UCN-01 (0,1-0,2 mg/kg) reduziert MDA-MB-231 signifikant und beseitigt weitgehend das MCF7-Tumorwachstum bei implantierten athymischen Mäusen, während jede Einzelbehandlung keine signifikante Aktivität aufweist. Die Medikamentenkombination führt zu einem tiefgreifenden Tumorzelltod, der mit einer Reduktion der Phosphorylierung von ERK1/2 und der Immunreaktivität von Ki67 und CD31 korreliert.
Merkmale Erster MEK-Inhibitor, der in die klinische Entwicklung ging.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[2]
  • MEK1 Assay

    MAP kinase wird nach Phosphorylierung durch MEK aktiviert; die aktivierte MAP kinase phosphoryliert anschließend das Myelin-Basismembran-Protein (MBP). Der Einbau von 32P in das Myelin-Basismembran-Protein (MBP) wird in Gegenwart von Glutathion-S-Transferase (GST)-Fusionsproteinen, die die 44-kDa MAPK (GST-MAPK) oder die 45-kDa MEK (GST-MEK1) enthalten, gemessen. Die Assays werden in 50 μL 50 mM Tris, pH 7,4/10 mM MgCl2/2 mM EGTA/10 μM [γ-32P]ATP, enthaltend 10 μg GST-MEK1, 0,5 μg GST-MAPK und 40 μg MBP, durchgeführt. Nach Inkubation bei 30°C für 15 Minuten werden die Reaktionen durch Zugabe von Laemmli SDS-Probenpuffer gestoppt. Phosphoryliertes MBP wird mittels SDS/10% PAGE aufgetrennt. Diese Screening-Bemühungen führen zur Entdeckung mehrerer niedermolekularer Inhibitoren von MEK, d.h. PD184352 (CI-1040). Experimente zur Bestimmung der Zugabereihenfolge zeigen, dass diese Verbindung MEK1 direkt mit einer 50%igen Hemmkonzentration (IC50) von 17 nM hemmt, ohne die Aktivität von MAPK zu beeinflussen.
Zell-Assay:

[1]
  • Zelllinien

    Colon 26 carcinoma cells

  • Konzentrationen

    0.1-10 μM

  • Inkubationszeit

    24 hours

  • Methode

    Cells are planted seeded in T-75 cm 2 flasks and treated the next day for 24 hous with either DMSO or this compound. Single-cell suspensions are collected, and pellets are fixed in ice-cold ethanol (70%) for 30 minutes. After centrifugation of the samples, propidium iodide (50 μg/mL) and RNase (30 units/mL) are added to the pellets for 20 minutes at 37 °C. After filtration, samples are analyzed by flow cytometry.
Tierstudie:

[3]
  • Tiermodelle

    PTC cells in athymic mice

  • Dosierungen

    150 mg/kg

  • Verabreichung

    Orally twice daily

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10395327/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10998351/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19380355/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21483442/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16319524/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18056456/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19737956/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17363501/

Kundenproduktvalidierung

<p> </p><p>Melanoma cell viability and in vivo growth by cyclindependent kinase 2/4 inhibition. In vivo growth of LOXIMVI xenografts in athymic nude Foxn1nu mice is shown. Tumors were allowed to grow to a maximum volume of 250 mm3, and the mice were subsequently treated daily at the indicated dose levels with CDK2/4 inhibitors by intraperitoneal injection in combination with a BRAFV600E- or MEK-inhibitor. CDK2/4 inhibitor (CVT-313/indolocarbazole CDK4-I) treatment sensitizes tumors to GDC-0879 and CI1040.</p>

Daten von [ J Natl Cancer Inst , 2012 , 104(21), 1673-9 ]

<p> </p><p>Melanoma cell viability and in vivo growth by cyclindependent kinase 2/4 inhibition. Western blot analysis for c-Jun, phosphorylated-ERK1/2 (Thr202/Tyr204) (p-ERK1/2), and total ERK1/2 protein levels was done for human melanoma cell lines treated with the BRAFV600E inhibitor GDC-0879 (1 μM), or MEK inhibitors CI-1040 (1 μM), U0126 (1 μM), and PD98059 (10 μM) for 18 hours.</p>

Daten von [ J Natl Cancer Inst , 2012 , 104(21), 1673-9 ]

<p>The inhibitor PD173074 (A) or PD184352 (B) was administered to one uterine horn of Hand2d/d mice on day 3 of pregnancy (n = 5). The other horn served as vehicle-treated control. Uterine horns were collected on the morning of day 4, and sections were subjected to IHC to detect p-FRS2, p-ERK1/2, and Ki-67. (C) IHC of pERa and Muc-1 in uterine sections of Hand2d/d mice treated with PD173074 or PD184352.</p>

Daten von [ Science , 2011 , 331, 912-916 ]

<p>LY294002 (10 μM for 12 h)- and PD184352 (10 μM for 12 h)-treated Her2-transfected DU145 and PC3 cells, respectively, showed reciprocal feedback inhibition between the PI3K/AKT and MEK/ERK path ways</p>

Daten von [ Proc Natl Acad Sci U S A , 2011 , 108, 16392-7 ]

Sellecks PD184352 (CI-1040) Wurde zitiert von 144 Publikationen

Transcriptional repressor Capicua is a gatekeeper of cell-intrinsic interferon responses [ Cell Host Microbe, 2025, 33(4):512-528.e7] PubMed: 40132591
Establishing Bovine Embryonic Stem Cells and Dissecting Their Self-Renewal Mechanisms [ Int J Mol Sci, 2025, 26(8)3536] PubMed: 40331984
Keratinocyte-derived VEGF-A is an essential pro-migratory autocrine mediator, acting through the KDR/GEF-H1/RhoA pathway [ Front Cell Dev Biol, 2025, 13:1601887] PubMed: 40746859
Inhibition of Retinoic Acid Receptor Gamma Improves Bovine Embryo Development [ Vet Sci, 2025, 12(10)924] PubMed: 41150070
GRB2 stabilizes RAD51 at reversed replication forks suppressing genomic instability and innate immunity against cancer [ Nat Commun, 2024, 15(1):2132] PubMed: 38459011
eIF4F controls ERK MAPK signaling in melanomas with BRAF and NRAS mutations [ Proc Natl Acad Sci U S A, 2024, 121(44):e2321305121] PubMed: 39436655
Dietary protein restriction regulates skeletal muscle fiber metabolic characteristics associated with the FGF21-ERK1/2 pathway [ iScience, 2024, 27(3):109249] PubMed: 38450157
MEK1/2 inhibition decreases pro-inflammatory responses in macrophages from people with cystic fibrosis and mitigates severity of illness in experimental murine methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection [ Front Cell Infect Microbiol, 2024, 14:1275940] PubMed: 38352056
Forchlorfenuron-Induced Mitochondrial Respiration Inhibition and Metabolic Shifts in Endometrial Cancer [ Cancers (Basel), 2024, 16(5)976] PubMed: 38473335
The NF-κB-HE4 axis: A novel regulator of HE4 secretion in ovarian cancer [ PLoS One, 2024, 19(12):e0314564] PubMed: 39621651

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