In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich. * Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen. * Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)
Vorbereitung von Stammlösungen
Biologische Aktivität
Beschreibung
Enalaprilat (MK-422) ist ein Angiotensin-konvertierendes Enzym (ACE)-Inhibitor mit einer IC50 von 1,94 nM.
Ziele
ACE
1.94 nM
In vitro
Enalaprilat hat eine hohe Affinität für humanes endotheliales ACE mit einer IC50 von 1,94 nM in einem In-vitro-Bindungsassay durch Verdrängung einer sättigenden Konzentration von [125I]351A, einem radiomarkierten Lisinopril-Analogon, von den ACE-Bindungsstellen und zeigt ein Bradykinin/Angiotensin I-Selektivitätsverhältnis von 1,00, berechnet aus Doppelverdrängungsexperimenten. Enalaprilat hat eine starke hemmende Wirkung auf die Aβ42-zu-Aβ40-umwandelnde Aktivität, die in der N-Domäne von ACE gefunden wird, und weist eine 10-fach niedrigere IC50 (0,003~0,01 μM) auf als Captopril (0,03~0,1 μM). Enalaprilat (100 nM) blockiert die Proteinkinase C epsilon durch direkte Aktivierung des Bradykinin-B1-Rezeptors an der kanonischen Zn2+-Bindungsstelle, was zu einer verlängerten Stickoxid (NO)-Produktion in Zytokin-behandelten humanen Lungenmikrovaskulären Endothelzellen führt. Enalaprilat schwächt das IGF-I-induzierte Wachstum neonataler Rattenherzfibroblasten (30%ige Reduktion) konzentrationsabhängig ab, mit einer IC50 von 90 mM.
In vivo
Enalaprilat hat ungünstige Ionisierungseigenschaften, um eine ausreichende Potenz für die orale Verabreichung zu ermöglichen, daher ist Enalaprilat nur für die intravenöse Verabreichung geeignet, was durch die Veresterung mit Ethanol zur Herstellung von Enalapril überwunden wird. Die Verabreichung von Enalaprilat führt zu einer signifikanten Reduktion des MAP nach 70 Minuten im Vergleich zur Placebogruppe während eines hämorrhagischen Schocks bei Ratten und führt zu einer 50%igen Reduktion des CO, einer allgemeinen Tendenz zur EB-Extravasation, die in Niere und Lunge signifikant ist, und einem signifikanten Anstieg der ilealen EB-Extravasation (53%). Enalaprilat hat keine Wirkung auf nicht-hypertrophierte Herzen, aber dämpft den stärkeren Anstieg des linksventrikulären enddiastolischen Drucks in hypertrophierten Herzen im Vergleich zu keiner Medikation signifikant ab.
Merkmale
Der erste Dicarboxylat-haltige ACE-Hemmer, der entwickelt wurde, um die Einschränkungen von Captopril zu überwinden.
Der Bindungsassay basiert auf der kompetitiven Verdrängung von [125I]351A durch Enalaprilat, durchgeführt an ganzen Endothelzellen. Subkonfluente HUVECs in 6-Well-Platten werden mit 2 ml Bindungspuffer (140 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 1,8 mM CaCl2, 1,03 mM MgCl2, 0,42 mM NaH2PO4, 10 mM HEPES, 2 mM Natriumpyruvat und 5 mM Glucose, pH 7,4) gespült, und das Kulturmedium wird durch 2,5 ml frischen Bindungspuffer ersetzt, der 5% fötales Rinderserum (FBS) enthält. Das Enalaprilat (2,5-12,5 μL, 0,1-50 nM) oder äquivalente Volumina des Verdünnungsmittels werden zum Bindungspuffer gegeben. Eine sättigende Menge [125I]351A (10 μL, typischerweise 106 cpm) wird dann zu jeder Probe gegeben und die Platten werden 2 Stunden bei 37 °C in einem Thermostatbad inkubiert. Die Zellen werden dann zweimal mit 1,5 ml Bindungspuffer gespült. Schließlich werden die Zellen mit 0,5 ml NaOH 1 N extrahiert, 5 Minuten inkubiert und die Radioaktivität mit einem Gamma-Counter gezählt. Das Verhältnis des spezifisch an [125I]351A gebundenen zu der gesamten gebundenen Aktivität (B/B0) wird berechnet, und die inhibitorische Potenz von Enalaprilat wird als die Konzentration der ACE-Inhibitoren ausgedrückt, die in der Lage sind, 50% des gebundenen Radioliganden zu verdrängen, d.h. die IC50.
Dissolved in DMSO, final concentrations 1 nM - 10 μM
Inkubationszeit
24 hours
Methode
After 24 hours incubation in serum-free medium (DMEM), cells are stimulated with IGF-I (1-100 nM) and coincubated with Enalaprilat (1 nM-10 μM) for 24 hours. Cellular proliferation is assessed by 5-bromo-2'-deoxyuridine (BrdU) incorporation during the last 4 hours of the 24 hours incubation period using a colorimetric immunoassay. The extinctions are measured at 450 nm in an ELISA plate reader. All values consist of an n=9.
Sacubitril Is Selectively Activated by Carboxylesterase 1 (CES1) in the Liver and the Activation Is Affected by CES1 Genetic Variation.
[ Drug Metab Dispos, 2016, 44(4):554-9]
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