GDC-0879

Katalog-Nr.S1104 Charge:S110406

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Technische Daten

Formel

C19H18N4O2
Molekulargewicht 334.37 CAS-Nr. 905281-76-7
Löslichkeit (25°C)* In vitro Ethanol 5 mg/mL (14.95 mM)
DMSO 2 mg/mL (5.98 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung GDC-0879 (AR-00341677) ist ein neuartiger, potenter und selektiver B-Raf-Inhibitor mit einem IC50-Wert von 0,13 nM in A375- und Colo205-Zellen mit Aktivität auch gegen c-Raf; keine Hemmung anderer Proteinkinasen bekannt.
Ziele
B-Raf
(A375, Colo205 cells)
0.13 nM
In vitro GDC-0879 hemmt auch zelluläres pERK mit einem IC50-Wert von 63 nM. Diese Verbindung zeigt vergleichbare Wirksamkeit in A375-Melanom- und Colo205-Darmkarzinom-Zelllinien, die beide B-RafV600E-mutiert sind, mit IC50-Werten von 59 nM bzw. 29 nM für die pMEK1-Hemmung. Es hemmt B-RafV600E in Malme3M-Zellen potent mit einem IC50-Wert von 0,75 μM. Diese Chemikalie zeigt auch EC50-Werte < 0,5 μM in vielen Tumorzellen (A375, 624, SK-MEL-28, Malme3M, C32, 928, 888, G-361, Colo205, Colo206, SW1417, CL34 und Colo201).
In vivo Bei Mäusen, die mit GDC-0879 behandelt wurden, zeigen sowohl Zelllinien- als auch Patienten-abgeleitete BRAFV600E-Tumoren eine stärkere und länger anhaltende pharmakodynamische Hemmung (>90 % über 8 Stunden) und ein verbessertes Überleben im Vergleich zu Tumoren, die mutiertes KRAS exprimieren. Obwohl eine Beteiligung aktivierter RAF-Signalwege an der RAS-induzierten Tumorentstehung besteht, wird bei einigen KRAS-mutierten Tumoren nach Verabreichung dieser Verbindung eine verkürzte Zeit bis zur Progression beobachtet. Während die Wirksamkeit dieser chemischen Substanz streng mit dem B-RafV600E-Status assoziiert ist, dämpft die MEK-Hemmung auch die Proliferation und das Tumorwachstum von Zelllinien, die Wildtyp-BRAF exprimieren (81 % KRAS-mutiert, 38 % KRAS-Wildtyp). Die Empfindlichkeit von B-RafV600E-Melanomzellen gegenüber diesem Agens könnte durch pharmakologische und genetische Modulation der PI3K-Signalwegaktivität drastisch verändert werden.

Protokoll (aus Referenz)

Tierstudie:[2]
  • Tiermodelle

    Female nu/nu mice

  • Dosierungen

    100 mg/kg

  • Verabreichung

    Oral gavage

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19147858/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19276360/

Kundenproduktvalidierung

<p> </p><p>Melanoma cell viability and in vivo growth by cyclindependent kinase 2/4 inhibition. Western blot analysis for c-Jun, phosphorylated-ERK1/2 (Thr202/Tyr204) (p-ERK1/2), and total ERK1/2 protein levels was done for human melanoma cell lines treated with the BRAFV600E inhibitor GDC-0879 (1 μM), or MEK inhibitors CI-1040 (1 μM), U0126 (1 μM), and PD98059 (10 μM) for 18 hours.</p>

Daten von [ J Natl Cancer Inst , 2012 , 104(21), 1673-9 ]

<p>Melanoma cell viability and in vivo growth by cyclindependent kinase 2/4 inhibition. In vivo growth of LOXIMVI xenografts in athymic nude Foxn1nu mice is shown. Tumors were allowed to grow to a maximum volume of 250mm<sup>3</sup>, and the mice were subsequently treated daily at the indicated dose levels with CDK2/4 inhibitors by intraperitoneal injection in combination with a BRAFV600E- or MEK-inhibitor. CDK2/4 inhibitor (CVT-313/indolocarbazole CDK4-I) treatment sensitizes tumors to GDC-0879 and CI1040.</p>

Daten von [ J Natl Cancer Inst , 2012 , 104(21), 1673-9 ]

<p>RAF inhibitors induce dimer formation between KSR and RAF, and activate KSR by CRAF. (A) GDC0879 but not PLX4720 induces BRAF/CRAF dimers. Cells overexpressing myc-CRAF and BRAF were treated with drug for 1 h and CRAF immunoprecipitates were immunoblotted for BRAF and CRAF (epitope tagged with myc). (B) GDC0879 but not PLX4720 enhances KSR/BRAF complexes. KSR immunoprecipitates were prepared from cells overexpressing FLAG-KSR and BRAF after treatment with the indicated drug for 1 h and immunoblotted using antibodies to BRAF. (C) Both GDC0879 and PLX4720 induce KSR/CRAF complexes.KSR immunoprecipitates were prepared from cells overexpressing FLAG-KSR and myc-CRAF after treatment with the indicated drug for 1 h and immunoblotted for CRAF using myc antibodies. (D and E) Requirement of KSR for drug-induced ERK activation. Lysates fromwild-type and KSR deficient fibroblasts, transfected with RASV12, were treated with the indicated doses of either GDC-0879 (D) or PLX4720 (E) for 1 h. Lysates were immunoblotted for phospho-ERK1 and 2, ERK2, and RASV12. (F) KSR and CRAF cooperate to activate MEK. Cells expressing the indicated constructs were treated with a 50 μM PLX4720 for 2 h before cell lysates were prepared and analyzed for pMEK by immunoblotting. CRAF(TM) refers to the T421M gatekeeper mutant that cannot bind to the drug(4). (G) KSR in vitro kinase reactions. Cells were cotransfected with WT or ATP binding deficient KSR and CRAF and immunoprecipitates prepared after cells were treated with an activating dose of PLX (10 μM) for 1 h. KSR immunoprecipitates were prepared, pretreated with 50 μM PLX4720 to inhibit coprecipitating RAF activity, and then tested for kinase activity using purified MEK. MEK phosphorylation was detected using a pMEK specific antibody.</p>

Daten von [ Proc Natl Acad Sci USA , 2011 , 108, 6067-6072 ]

<p>B-RafV600E mutated melanoma line, A375, was treated with different doses of GDC0879 for 1 h or 24 h. Cell lysates were analyzed by Western blotting to determine the levels of phosphorylated MEK1/2 (pMEK1/2) and phosphorylated ERK1/2 (pERK1/2).</p><div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Jong-in Park from Medical College of Wisconsin

Sellecks GDC-0879 Wurde zitiert von 43 Publikationen

Bioluminescence-based assays for quantifying endogenous protein interactions in live cells [ J Biol Chem, 2025, 301(8):110454] PubMed: 40617353
A structure-based modelling approach identifies effective drug combinations for RAS-mutant acute myeloid leukemia [ bioRxiv, 2025, 2025.04.29.651188] PubMed: 40654850
Tumour-selective activity of RAS-GTP inhibition in pancreatic cancer [ Nature, 2024, 629(8013):927-936] PubMed: 38588697
BRAFΔβ3-αC in-frame deletion mutants differ in their dimerization propensity, HSP90 dependence, and druggability [ Sci Adv, 2023, 9(35):eade7486] PubMed: 37656784
Integrative analysis of drug response and clinical outcome in acute myeloid leukemia [ Cancer Cell, 2022, S1535-6108(22)00312-9] PubMed: 35868306
Inhibition of IκB Kinase Is a Potential Therapeutic Strategy to Circumvent Resistance to Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in Triple-Negative Breast Cancer Cells [ Cancers (Basel), 2022, 14(21)5215] PubMed: 36358633
AKT1/FOXP3 axis-mediated expression of CerS6 promotes p53 mutant pancreatic tumorigenesis [ Cancer Lett, 2021, S0304-3835(21)00309-8] PubMed: 34343636
Dual Inhibition of AKT and MEK Pathways Potentiates the Anti-Cancer Effect of Gefitinib in Triple-Negative Breast Cancer Cells [ Cancers (Basel), 2021, 13(6)1205] PubMed: 33801977
A Live-Cell Screen for Altered Erk Dynamics Reveals Principles of Proliferative Control. [ Cell Syst, 2020, 10(3):240-253] PubMed: 32191874
RAF kinases are stabilized and required for dendritic cell differentiation and function. [ Cell Death Differ, 2019, 10.1038/s41418-019-0416-4] PubMed: 31541179

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