Pictilisib (GDC-0941)

Katalog-Nr.S1065 Charge:S106515

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Technische Daten

Formel

C23H27N7O3S2
Molekulargewicht 513.64 CAS-Nr. 957054-30-7
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (194.68 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Pictilisib (GDC-0941, RG7321) ist ein potenter Inhibitor von PI3Kα/δ mit einer IC50 von 3 nM in zellfreien Assays, mit moderater Selektivität gegenüber p110β (11-fach) und p110γ (25-fach). Pictilisib (GDC-0941) induziert Autophagy und Apoptosis. Phase 2.
Ziele
p110α
(Cell-free assay)		 p110δ
(Cell-free assay)		 p110β
(Cell-free assay)		 p110γ
(Cell-free assay)		 mTOR
(Cell-free assay)
3 nM 3 nM 33 nM 75 nM 0.58 μM(Ki app)
In vitro

Pictilisib (GDC-0941) ist gleich wirksam gegen PI3Kα und PI3Kδ sowie gegen PI3Kα-Mutanten E545-K und H1047-R und zeigt eine moderate Selektivität gegenüber PI3Kβ (10-fach) und PI3Kγ (25-fach) sowie eine höhere Selektivität gegenüber Mitgliedern der PI3K-Klasse II, III und IV, einschließlich C2β, Vps34, DNA-PK und mTOR. Es hemmt potent die Phosphorylierung von Akt in U87MG-, PC3- und MDA-MB-361-Zellen mit einer IC50 von 46 nM, 37 nM bzw. 28 nM. Diese Verbindung hemmt die Proliferation von U87MG-, A2780-, PC3- und MDA-MB-361-Zellen mit einer IC50 von 0,95 μM, 0,14 μM, 0,28 μM bzw. 0,72 μM.  Es hemmt die Proliferation von HER2-amplifizierten Zellen, die PIK3CA-Mutationen aufweisen, mit einer IC50 von <500 nM und hemmt effektiv sowohl die Proliferation als auch die Viabilität von HER2-amplifizierten Brustkrebszellen. Es hemmt signifikant das Wachstum von HCT116-, DLD1- und HT29-Zellen mit einer GI50 von 1081 nM, 1070 nM bzw. 157 nM. Es hemmt auch die Proliferation von Tumorzellen, induziert Apoptose und unterdrückt die Keimzellpopulation.

In vivo

Pictilisib (GDC-0941) zeigt einen begrenzten mikrosomalen Metabolismus, was zu einer oralen Bioverfügbarkeit von 78% führt . Die Verabreichung dieser Verbindung in einer Dosis von 75 mg/kg/Tag zeigt eine signifikante hemmende Wirkung gegen etablierte humane U87MG-Glioblastom-Xenotransplantate in weiblichen NCr-athymischen Mäusen, mit einer Tumorwachstumshemmung von 83%. Die orale Verabreichung von 150 mg/kg/Tag hemmt das Wachstum von HER2-amplifizierten MDA-MB-361.1-Xenotransplantaten in Mäusen und verzögert signifikant die Tumorprogression, verbunden mit einer potent induzierten Apoptose in Tumoren. Die Behandlung damit (75 mg/kg/Tag) über 2 Wochen führt zu einer Reduktion des Tumorvolumens von spontanen B-Zell-Follikulären Lymphomen, die sich in PTEN+/-LKB1+/hypo-Mäusen entwickeln, um ca. 40%, begleitet von einer Ablation der Phosphorylierung von Akt-, S6K- und SGK-Proteinkinasen (Serum- und Glukokortikoid-Proteinkinase).

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[1]
  • Szintillationsnäherungsassay

    Rekombinante humane PI3Kα, PI3Kβ und PI3Kδ werden in einem Sf9-Baculovirus-System mit der p85α-regulatorischen Untereinheit coexprimiert und als GST-Fusionsproteine mittels Affinitätschromatographie gereinigt. Rekombinante humane PI3Kγ wird als monomeres GST-Fusionsexprimiert und ähnlich gereinigt. Pictilisib (GDC-0941) wird in DMSO gelöst und zu 20 mM Tris-HCl (pH 7,5) gegeben, das 200 μg Yttriumsilicat (Ysi) Polylysin-SPA-Beads, 4 mM MgCl2, 1 mM Dithiothreitol (DTT), 1 μM ATP, 0,125 μCi [γ-33P]-ATP und 4% (v/v) DMSO in einem Gesamtvolumen von 50 μL enthält. Die rekombinante GST-Fusion von PI3Kα (5 ng), PI3Kβ (5 ng), PI3Kδ (5 ng) oder PI3Kγ (5 ng) wird der Assay-Mischung zugesetzt, um die Kinase-Reaktion zu initiieren. Nach einstündiger Inkubation bei Raumtemperatur wird die Kinase-Reaktion mit 150 μL PBS beendet. Die Mischung wird dann 2 Minuten lang bei 2000 U/min zentrifugiert und mit einem Wallac Microbeta-Zähler ausgelesen. Die angegebenen IC50-Werte werden unter Verwendung einer sigmoidalen Dosis-Wirkungs-Kurvenanpassung in MDL Assay Explorer berechnet.
Zell-Assay:

[2]
  • Zelllinien

    SKBR-3, BT474-M1, AU-565, HCC-1419, ZR75-30, KPL-4, JIMT-1, BT474-EEI, HCC-1954, MCF-7, CALU-3, SKOV-3, and MKN-7 cells

  • Konzentrationen

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~10 μM

  • Inkubationszeit

    48 and 72 hours

  • Methode

    Cells are exposed to various concentrations of Pictilisib (GDC-0941) for 48 and 72 hours. Proliferation/viability of cells is detected by using the CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay. The pAkt (Ser473), cleaved caspase-3, and cleaved PARP are analyzed by western blot. The Caspase-Glo 3/7 assay and the Cell Death Detection ELISAplus assay are used to detect caspase 3/7 activity, and apoptosis, respectively.
Tierstudie:

[2]
  • Tiermodelle

    NCR nude mice implanted with MDA-MB-361.1 cells, and SCID, C.B-17/IcrHsd-Prkdcscid mice implanted subcutaneously with BT474-M1 cells

  • Dosierungen

    ~150 mg/kg/day

  • Verabreichung

    Oral gavage

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18754654/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19411071/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22415236/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21407213/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19584227/

Kundenproduktvalidierung

<p>TGF-β induces mTORC2 activation. ( A ) NMuMG cells were treated with TGF-β for the indicated times before lysis and immunoblotting. (B ) NMuMG cells were treated or not with TGF-β for the indicated times, in the presence or absence of SB431542 or LY294002. Cell lysates were subjected to anti-Rictor immunoprecipitation, and the immunoprecipitates were subjected to in vitro kinase assays using kinase-inactive Akt1 as a substrate, before immunoblotting of the kinase reactions, immunoprecipitates and cell lysates. The left panels are from the same gel, without differential exposure. ( C ) NMuMG cells were treated or not with TGF-β or insulin for the indicated times, in the presence or absence of SB431542 or GDC-0941. The kinase activity of mTORC2 was then assessed as in B. The top panels are from the same gel, without differential exposure. (D) NMuMG cells were treated or not with TGF-β for the indicated times, in the presence or absence of SB431542 or LY294002. Cell lysates were subjected to immunoprecipitation using Rictor antibody, and/or immunoblotted.</p>

Daten von [ J Cell Sci , 2012 , 125(Pt 5), 1259-73 ]

<p>Effects of LY294002 and GDC-0941 on the high-glucose-induced plasma membrane translocation of DGK δ1. (A, C) HEK293 cells were transfected with pAcGFP-DGKδ1 or pAcGFP-C1 vector. After being glucose-starved for 2.5 h and the subsequent pretreatment with (A) 10 μM LY294002 (Sigma-Aldrich) or (C) 1 μM GDC-0941 (Selleck Chemicals) for 30 min, the cells were incubated with or without high glucose (25 mM) for 5 min. The cells were fixed with 3.7% formaldehyde and observed using confocal laser-scanning microscopy. Scale bar = 10 μm. (B, D) After treatment with (B) LY294002 or (D) GDC-0941, the percentages of cells exhibiting the translocation of AcGFP-tagged DGK δ 1 to the plasma membrane were scored. More than 20 cells ex-pressing AcGFP-tagged DGK δ1 were counted in each experiment. The results are the means ± S.D. of three independent experiments. The statistical significance was deter-mined using Student's t -test (** P < 0.01, *** P < 0.005)</p>

Daten von [ Biochim Biophys Acta , 2012 , 1823, 2210-6 ]

<p>Dual PI3K/BRAF inhibition upregulates BIM and enhances apoptosis in PTEN cells. A, left, Western blot of 1205Lu cells treated with PLX4720 (3 μmol/L, 48 hours), the PI3K inhibitor GDC-0941 (3 μmol/L, 48 hours), or both drugs in combination (PtG); right, immunofluorescence staining of BIM (green) and DAPI (blue) in PTEN cells following PLX4720 treatment (3 μmol/L, 48 hours), the PI3K inhibitor LY294002 (10 μmol/L, 48 hours), or both drugs in combination (PLXtLY). B, left, immunofluorescence staining of PTEN 1205Lu following combined inhibition (3 μmol/L PLX4720 t 10 μmol/L LY294002, 48hours) increases nuclear localization of FOXO3a (green). DAPI is shown in blue. Magnification 40. Right, combined inhibition (3 μmol/L PLX4720 t 10 μmol/L LY294002, 48 hours) increases PTEN WM793 BIM mRNA levels to those observed with single BRAF inhibition (3 μmol/L PLX4720, 48 hours) in the PTENt WM35. C, PTEN cells were treated with PLX4720 (3 μmol/L, 48 hours), GDC-0941 (3 μmol/L, 48hours), or a combination of the 2 drugs (3Pt3G) before Annexin-V staining was analyzed by flow cytometry (*, P < 0.05 between the drug combination and each inhibitor alone). D, combined BRAF/PI3K inhibitor treatment blocks the escape of 1205Lu cells (PTEN) from therapy. Spheroids of 1205Lu cells were treated with either PLX4720 alone (3 and 10 μmol/L: data shows 3 mmol/L), LY294002 (10 μmol/L) alone or a combination of the 2 drugs for 72 hours. In other studies, spheroids were treated with drugs for 72 hours and then allowed to recover for 120 hours. Micrograph shows viability staining (green= live cells, red= dead cells). Magnification 10×.</p>

Daten von [ Cancer Res , 2011 , 71, 2750-2760 ]

<p>Combination of rapamycin and PI-103 leads to the suppression of AKT phosphorylation (phospho-specific western blot). Mel-Juso and 518A2 cells were treated with GDC-0941 from 0.05–1 μmol/L alone and in combination with rapamycin (50 nmol/L) for 24 hours. Control treatment was with DMSO.</p><div><div> </div></div><p> </p>

Daten von [ J Inves Der , 2010 , 131, 495-503 ]

Sellecks Pictilisib (GDC-0941) Wurde zitiert von 461 Publikationen

Targeting PI3K inhibitor resistance in breast cancer with metabolic drugs [ Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1):92] PubMed: 40113784
Spike-in enhanced phosphoproteomics uncovers synergistic signaling responses to MEK inhibition in colon cancer cells [ Nat Commun, 2025, 16(1):4884] PubMed: 40419504
Axial nephron fate switching demonstrates a plastic system tunable on demand [ Nat Commun, 2025, 16(1):7912] PubMed: 40855070
EGFR TKIs suppress MUC1 glycosylation through the PI3K/AKT/SP1/C1GALT1 pathway to enhance TnMUC1 CAR-T efficacy in EGFR-mutant NSCLC [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00272-1] PubMed: 40562040
Heterogeneous Activation of Signaling Pathways and Therapeutic Vulnerabilities in KSHV-Associated Primary Effusion Lymphoma Cell Lines [ J Med Virol, 2025, 97(8):e70534] PubMed: 40751690
Separase Inhibition Enhances Gefitinib Sensitivity of Lung Cancer via PTBP1/TAK1/RIPK1-Mediated PANoptosis [ MedComm (2020), 2025, 6(11):e70432] PubMed: 41122447
Lactate shuttle between cytotrophoblast and syncytiotrophoblast in the placenta enhances ferroptosis resistance and maintains placental homeostasis: implications for early pregnancy loss [ Cell Commun Signal, 2025, 23(1):438] PubMed: 41088442
Anthrax ET activates Rac1 and RTK signaling to induce F-actin reorganization and endothelial permeability [ iScience, 2025, 28(11):113682] PubMed: 41158867
Anti-Influenza Activity of 6BIGOE: Improved Pharmacological Profile After Encapsulation in PLGA Nanoparticles [ Int J Mol Sci, 2025, 26(9)4235] PubMed: 40362470
Cartilage Oligomeric Matrix Protein Promotes Radiation Resistance in Non-Small Cell Lung Cancer In Vitro [ Int J Mol Sci, 2025, 26(6)2465] PubMed: 40141111

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