Ifosfamide

Ifosfamide (50 mM) erhöht die CYP3A4-, CYP2C8- und CYP2C9-Proteinspiegel in Hepatozyten, wodurch deren eigene Raten der 4-Hydroxylierung in den kultivierten Hepatozyten gesteigert werden. Diese Verbindung induziert CYP3A4 nur in einer menschlichen Hepatozytenkultur, die neben dem weiter verbreiteten CYP3A4 auch das polymorph exprimierte CYP3A5 enthielt. [1] Es ist ein Prodrug, das in der Leber durch Cytochrom P450-Mischfunktion-Oxidase-Enzyme zu Isofosforamid-Senfgas, der aktiven alkylierenden Verbindung, metabolisiert wird. Dieses Medikament hat in kleinzelligem Lungenkrebs, pädiatrischen soliden Tumoren, Non-Hodgkin- und Hodgkin-Lymphom sowie Eierstockkrebs günstige Ansprechraten erzielt. [2] Es ist nach stabiler Transfektion von CYP2B1 hochgradig zytotoxisch für MCF-7-Zellen, zeigt jedoch keine Toxizität gegenüber parentalen Tumorzellen oder einem Beta-Galactosidase-exprimierenden MCF-7-Transfektanten; diese Zytotoxizität konnte durch den CYP2B1-Inhibitor Metyrapon merklich blockiert werden. [3] In Kombination mit Zoledronsäure ist es wirksamer als jeder Wirkstoff allein bei der Vorbeugung von Tumorrezidiven, der Verbesserung der Gewebereparatur und der Erhöhung der Knochenbildung, wie die Analyse der trabekulären Architektur zeigt. [4]

Ifosfamide (100 mg/kg, 200 mg/kg und 400 mg/kg) intraperitoneal injiziert induziert eine dosisabhängige Zunahme des Blasennassgewichts und der Evans-Blau-Extravasation bei Mäusen. Diese Verbindung zeigt eine ausgeprägte Zystitis, die durch akute Entzündung mit vaskulärer Stauung, Ödem, Hämorrhagie und Fibrinablagerung, Neutrophilenzellinfiltration und Epitheldenudation bei Mäusen gekennzeichnet ist. Es zeigt eine intensive Reaktivität gegenüber der induzierbaren Stickoxidsynthase im Zytoplasma sowie eine intensive und diffuse Nekrose bei Hämatoxylin- und Eosin-Färbung. [5]