LY2886721

Katalog-Nr.S2156 Charge:S215604

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Technische Daten

Formel

C18H16F2N4O2S
Molekulargewicht 390.41 CAS-Nr. 1262036-50-9
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 60 mg/mL (153.68 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung LY2886721 ist ein BACE-Inhibitor zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit. Phase 1/2.
Ziele
BACE2
(Cell-free assay)		 BACE1
(Cell-free assay)
10.2 nM 20.3 nM
In vitro LY2886721 ist ein oral verabreichtes, niedermolekulares β-Amyloid-Protein-spaltendes Enzym (BACE)-Inhibitor mit dem Potenzial, die Synthese von β-Amyloid zu hemmen und dadurch das klinische Fortschreiten der AD zu verlangsamen. Diese Verbindung kann auch die γ-Sekretase ansteuern, um die Synthese von β-Amyloid zu hemmen. Sie hemmt rekombinante hBACE1 mit einer IC50 von 20,3 nM. In zellulären Assays hemmt diese Chemikalie Abeta mit einer IC50 von 18,7 nM bzw. 10,7 nM in HEK293Swe- und PDAPP-Neuronen-Kulturen. Sie weist eine hohe Selektivität gegenüber wichtigen Off-Target-Proteasen auf, was die In-vitro-Aktivität effizient in eine robuste In-vivo-Amyloid-β-Senkung in nicht-klinischen Tiermodellen umsetzt. Die Bewertung ihrer Aktivität gegen hBACE2 zeigt eine IC50 von 10,2 nM. Die Bewertung der Aktivität der Verbindung gegen Cathepsin D, Pepsin, Renin oder andere wichtige Aspartylproteasen zeigt im Wesentlichen keine Hemmung (IC50 >100.000 nM), was darauf hindeutet, dass eine Aktivität gegen diese gängigen Aspartylproteasen unwahrscheinlich von Bedeutung ist.
In vivo Die orale Verabreichung von LY2886721 an PDAPP-Mäuse führt zu dosisabhängigen Reduktionen von Abeta, C99 und sAPPbeta im Gehirn. Die Abeta-Spiegel im Gehirn sind drei Stunden nach einer Dosis von 3-30 mg/kg dieser Verbindung um ca. 20%-65% im Vergleich zu Vehikel-behandelten Gruppen reduziert. Die C99- und sAPPb-Spiegel im Gehirn sind ebenfalls dosisabhängig reduziert, was mit einer BACE1-Hemmung in vivo übereinstimmt. Die pharmakodynamischen Reaktionen auf diese Chemikalie halten in den Gehirnen von PDAPP-Mäusen bis zu 9 Stunden nach der Dosis an. Pharmakodynamische Studien an Beaglehunden zeigen robuste und anhaltende Reduktionen von Plasma-Abeta nach einer Dosis von 1 mg/kg. Zentrale Effekte der BACE1-Hemmung beim Hund manifestieren sich durch eine 50%ige Reduktion von CSF-Abeta 9 Stunden nach einer Dosis von 0,5 mg/kg. Die geometrische mittlere terminale Eliminations-t1/2 wurde mit 17,2 h (Bereich 8,19-36,3 h) bestimmt. Die geometrische mittlere scheinbare orale Clearance betrug 34,8 L/h (38% CV) und das scheinbare Verteilungsvolumen während der terminalen Phase betrug 863 L (56% CV) über alle Dosisstufen. Diese Verbindung ist frei permeabel über die Blut-Hirn-Schranke.

Protokoll (aus Referenz)

Zell-Assay:

[4]
  • Zelllinien

    HEK293 cells

  • Konzentrationen

    --

  • Inkubationszeit

    Overnight exposure

  • Methode

    A human embryonic kidney cell line (HEK293) stably expressing APP751cDNA containing a Swedish mutation (HEK293Swe) was exposed to increasing concentrations of LY2886721 and the amount of amyloid β1–40 (Aβ1-40) and Aβ1-42 measured in the media as an index of BACE1 inhibition. Compound cytotoxicity was assessed using a CellTiter96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation assay
Tierstudie:

[4]
  • Tiermodelle

    young PDAPP transgenic mice

  • Dosierungen

    1.5 mg/kg

  • Verabreichung

    by oral gavage

Referenzen

  • http://www.alz.org/ct/documents/adru_studies_2012_04_01.pdf
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21368375/
  • http://www.alzheimersanddementia.com/article/S1552-5260(12)00367-6/abstract
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25609634/

Kundenproduktvalidierung

Daten von [ , , Cell Discov, 2015, 1:15021. ]

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Patient-specific Alzheimer-like pathology in trisomy 21 cerebral organoids reveals BACE2 as a gene dose-sensitive AD suppressor in human brain [ Mol Psychiatry, 2020, 10.1038/s41380-020-0806-5] PubMed: 32647257
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Partial Reduction of Amyloid β Production by β-Secretase Inhibitors Does Not Decrease Synaptic Transmission [ Alzheimers Res Ther, 2020, 26;12(1):63] PubMed: 32456694

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