LY2886721

Katalog-Nr.S2156 Charge:S215605

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Technische Daten

Formel

C₁₈H₁₆F₂N₄O₂S

Molekulargewicht

390.41

CAS-Nr.

1262036-50-9

Löslichkeit (25°C)*

In vitro

DMSO

35 mg/mL (89.64 mM)

Water

Insoluble

Ethanol

Insoluble

In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)

Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.	1.75mg/ml (4.48mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 35 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Clear solution	5% DMSO 1 95% Corn oil Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.	0.25mg/ml (0.64mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 5 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung

LY2886721 ist ein BACE-Inhibitor zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit. Phase 1/2.

Ziele

BACE2 (Cell-free assay)	BACE1 (Cell-free assay)
10.2 nM	20.3 nM

In vitro

LY2886721 ist ein oral verabreichtes, niedermolekulares β-Amyloid-Protein-spaltendes Enzym (BACE)-Inhibitor mit dem Potenzial, die Synthese von β-Amyloid zu hemmen und dadurch das klinische Fortschreiten der AD zu verlangsamen. Diese Verbindung kann auch die γ-Sekretase ansteuern, um die Synthese von β-Amyloid zu hemmen. Sie hemmt rekombinante hBACE1 mit einer IC50 von 20,3 nM. In zellulären Assays hemmt diese Chemikalie Abeta mit einer IC50 von 18,7 nM bzw. 10,7 nM in HEK293Swe- und PDAPP-Neuronen-Kulturen. Sie weist eine hohe Selektivität gegenüber wichtigen Off-Target-Proteasen auf, was die In-vitro-Aktivität effizient in eine robuste In-vivo-Amyloid-β-Senkung in nicht-klinischen Tiermodellen umsetzt. Die Bewertung ihrer Aktivität gegen hBACE2 zeigt eine IC50 von 10,2 nM. Die Bewertung der Aktivität der Verbindung gegen Cathepsin D, Pepsin, Renin oder andere wichtige Aspartylproteasen zeigt im Wesentlichen keine Hemmung (IC50 >100.000 nM), was darauf hindeutet, dass eine Aktivität gegen diese gängigen Aspartylproteasen unwahrscheinlich von Bedeutung ist.

In vivo

Die orale Verabreichung von LY2886721 an PDAPP-Mäuse führt zu dosisabhängigen Reduktionen von Abeta, C99 und sAPPbeta im Gehirn. Die Abeta-Spiegel im Gehirn sind drei Stunden nach einer Dosis von 3-30 mg/kg dieser Verbindung um ca. 20%-65% im Vergleich zu Vehikel-behandelten Gruppen reduziert. Die C99- und sAPPb-Spiegel im Gehirn sind ebenfalls dosisabhängig reduziert, was mit einer BACE1-Hemmung in vivo übereinstimmt. Die pharmakodynamischen Reaktionen auf diese Chemikalie halten in den Gehirnen von PDAPP-Mäusen bis zu 9 Stunden nach der Dosis an. Pharmakodynamische Studien an Beaglehunden zeigen robuste und anhaltende Reduktionen von Plasma-Abeta nach einer Dosis von 1 mg/kg. Zentrale Effekte der BACE1-Hemmung beim Hund manifestieren sich durch eine 50%ige Reduktion von CSF-Abeta 9 Stunden nach einer Dosis von 0,5 mg/kg. Die geometrische mittlere terminale Eliminations-t1/2 wurde mit 17,2 h (Bereich 8,19-36,3 h) bestimmt. Die geometrische mittlere scheinbare orale Clearance betrug 34,8 L/h (38% CV) und das scheinbare Verteilungsvolumen während der terminalen Phase betrug 863 L (56% CV) über alle Dosisstufen. Diese Verbindung ist frei permeabel über die Blut-Hirn-Schranke.

Protokoll (aus Referenz)

Zell-Assay:^{^[4]}	Zelllinien HEK293 cells Konzentrationen -- Inkubationszeit Overnight exposure Methode A human embryonic kidney cell line (HEK293) stably expressing APP751cDNA containing a Swedish mutation (HEK293Swe) was exposed to increasing concentrations of LY2886721 and the amount of amyloid β1–40 (Aβ1-40) and Aβ1-42 measured in the media as an index of BACE1 inhibition. Compound cytotoxicity was assessed using a CellTiter96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation assay
Tierstudie:^{^[4]}	Tiermodelle young PDAPP transgenic mice Dosierungen 1.5 mg/kg Verabreichung by oral gavage

Zell-Assay:^{^[4]}

Zelllinien
HEK293 cells
Konzentrationen
--
Inkubationszeit
Overnight exposure
Methode
A human embryonic kidney cell line (HEK293) stably expressing APP751cDNA containing a Swedish mutation (HEK293Swe) was exposed to increasing concentrations of LY2886721 and the amount of amyloid β1–40 (Aβ1-40) and Aβ1-42 measured in the media as an index of BACE1 inhibition. Compound cytotoxicity was assessed using a CellTiter96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation assay

Tierstudie:^{^[4]}

Tiermodelle
young PDAPP transgenic mice
Dosierungen
1.5 mg/kg
Verabreichung
by oral gavage

Referenzen

http://www.alz.org/ct/documents/adru_studies_2012_04_01.pdf
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21368375/
http://www.alzheimersanddementia.com/article/S1552-5260(12)00367-6/abstract

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25609634/

Aufklappen

Kundenproduktvalidierung

: Daten von [ , , Cell Discov, 2015, 1:15021. ]

Sellecks LY2886721 Wurde zitiert von 20 Publikationen

Traumatic brain injury causes early aggregation of beta-amyloid peptides and NOTCH3 reduction in vascular smooth muscle cells of leptomeningeal arteries [ Acta Neuropathol, 2025, 149(1):10]	PubMed: 39841284
Inhibition of Amyloid β Accumulation by Protease-Digested Whitebait (Shirasu) in a Murine Model of Alzheimer's Disease [ Foods, 2024, 13(18)2858]	PubMed: 39335787
Familial Alzheimer's disease-associated PSEN1 mutations affect neurodevelopment through increased Notch signaling [ Stem Cell Reports, 2023, 18(7):1516-1533]	PubMed: 37352850
Beta-Site Amyloid Precursor Protein-Cleaving Enzyme Inhibition Partly Restores Sevoflurane-Induced Deficits on Synaptic Plasticity and Spine Loss [ Int J Mol Sci, 2022, 23(12)6637]	PubMed: 35743082
Aberrant role of pyruvate kinase M2 in the regulation of gamma-secretase and memory deficits in Alzheimer's disease [ Cell Rep, 2021, 37(10):110102]	PubMed: 34879266
ST6GAL1 and α2-6 Sialylation Regulates IL-6 Expression and Secretion in Chronic Obstructive Pulmonary Disease [ Front Immunol, 2021, 12:693149]	PubMed: 34290711
Pathological methamphetamine exposure triggers the accumulation of neuropathic protein amyloid-β by inhibiting UCHL1 [ Neurotoxicology, 2021, 86:19-25]	PubMed: 34175320
Patient-specific Alzheimer-like pathology in trisomy 21 cerebral organoids reveals BACE2 as a gene dose-sensitive AD suppressor in human brain [ Mol Psychiatry, 2020, 10.1038/s41380-020-0806-5]	PubMed: 32647257
Beta secretase 1-dependent amyloid precursor protein processing promotes excessive vascular sprouting through NOTCH3 signalling. [ Cell Death Dis, 2020, 11(2):98]	PubMed: 32029735
Partial Reduction of Amyloid β Production by β-Secretase Inhibitors Does Not Decrease Synaptic Transmission [ Alzheimers Res Ther, 2020, 26;12(1):63]	PubMed: 32456694

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