pomaglumetad (LY404039)

Katalog-Nr.S6001 Charge:S600104

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Technische Daten

Formel

C7H9NO6S
Molekulargewicht 235.22 CAS-Nr. 635318-11-5
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 1 mg/mL (4.25 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung pomaglumetad (LY404039) ist ein potenter Agonist rekombinanter humaner mGlu2/mGlu3-Rezeptoren mit einem Ki von 149 nM/92 nM und zeigt eine >100-fache Selektivität gegenüber ionotropen Glutamatrezeptoren, Glutamattransportern und anderen Rezeptoren. Diese Verbindung hat Phase 3 erreicht.
Ziele
Rat neurons expressing native mGlu2/3 Recombinant human mGlu3 Recombinant human mGlu2
88 nM(Ki) 92 nM(Ki) 149 nM(Ki)
In vitro pomaglumetad (LY404039) zeigt eine geringe Bindungsaffinität zu mGlu-Rezeptoren der Gruppe III, einschließlich mGlu6, mGlu7 und mGlu8, mit einem Ki-Wert von mehr als 5 μM und zeigt eine geringe Affinität zu ionotropen Glutamatrezeptoren, Glutamattransporter-Subtypen, Monoaminen und anderen Rezeptoren. Es hemmt potent die Forskolin-stimulierte cAMP-Bildung in Zellen, die menschliche mGlu2- und mGlu3-Rezeptoren exprimieren. Diese Verbindung unterdrückt die elektrisch ausgelöste exzitatorische Aktivität im Striatum und die Serotonin-induzierte L-Glutamat-Freisetzung im präfrontalen Kortex. Es könnte die glutamaterge Aktivität in limbischen und Vorderhirnbereichen modulieren, die für psychiatrische Erkrankungen relevant sind, und möglicherweise frei von negativen Nebenwirkungen sein, die mit aktuellen Antipsychotika und Anxiolytika verbunden sind.
In vivo pomaglumetad (LY404039) zeigt eine höhere Plasmaexposition und bessere orale Bioverfügbarkeit und könnte bei der Behandlung neuropsychiatrischer Störungen, einschließlich Angstzuständen und Psychosen, wertvoll sein. Bei Wildtyp-Tieren kehrt diese Verbindung den d-Amphetamin(AMP)-induzierten Anstieg der Ambulationen, der zurückgelegten Strecke und der reduzierten Ruhezeit signifikant um. Es kehrt die Phencyclidin (PCP)-induzierten Verhaltensweisen bei 10 mg/kg um. Die antipsychotischen Effekte von LY404039 auf PCP- und AMP-induzierte Verhaltensaktivierung fehlen bei mGlu2- und mGlu2/3-, aber nicht bei mGlu3-Rezeptor-defizienten Mäusen. Im Gegensatz dazu hemmen Clozapin und Risperidon PCP-induzierte Verhaltensweisen sowohl bei Wildtyp- als auch bei mGlu2/3-Rezeptor-defizienten Mäusen. Es reduziert das Ansprechen auf EtOH im Pavlovian Spontaneous Recovery (PSR)-Test und reduziert die Expression eines Alkoholentzugseffekts (ADE) während des Rückfalls, beeinflusst jedoch nicht das EtOH-Ansprechen unter Wartungsbedingungen. Diese Verbindung hemmt die Expression von Alkoholsuch- und Rückfallverhalten, ohne das Alkohol-Selbstverabreichungsverhalten zu verändern. Darüber hinaus dämpft es Amphetamin- und Phencyclidin-induzierte Hyperlokomotion. Es könnte die konditionierte Vermeidungsreaktion hemmen und reduziert auch die angstverstärkte Schreckreaktion bei Ratten und das Vergraben von Murmeln bei Mäusen. Wichtig ist, dass es keine sedierenden Effekte oder motorische Beeinträchtigungen bei der konditionierten Vermeidungsaufgabe hervorruft. Es erhöht auch die Dopamin- und Serotoninfreisetzung/-umsatz im präfrontalen Kortex.
Merkmale Wird als aufregendes neues Medikament untersucht, das die Ankunft von Antipsychotika der dritten Generation einleiten könnte.

Protokoll (aus Referenz)

Tierstudie:[2]
  • Tiermodelle

    Separate mGlu2 and mGlu3 receptor knockout mice are established.

  • Dosierungen

    10 mg/kg

  • Verabreichung

    Administered via i.p.

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17204749/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18424625/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16678921/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17384937/

Kundenproduktvalidierung

<p>LY404039 avoids reduction in phospho-Akt levels caused by DETA/NO. Total cellular proteins were extracted as described in Materials and Methods from astrocytes exposed to 1 mM DETA/NO6100 mM LY40403961 mM db-cAMP for 30 min, and 50 mg of protein extracts were assayed for phospho-Akt by western-blot. (A) Specificity of the western-blot was analyzed by incubating astrocytes with the PI3K/Akt pathway inhibitor, 20 mM LY294002, which completely prevented LY404039-induced Akt phosphorylation, and LPS/IFNc was used as positive control of Akt activation. Membranes were stripped and incubated with anti-total Akt antibody, which was considered loading control. (B) Data were expressed as phospho-Akt/ total Akt ratio and related to control group. Bars represent the mean 6 SEM of 4 independent experiments. *p,0.05, ***p,0.001 versus control, ‘‘p,0.01 versus LY404039.</p>

Daten von [ PLoS One , 2011 , 6, e22235 ]

<p><strong>Top: The glutamate agonist LY404039 inhibited the binding of 2 nM </strong><strong>[3H]domperidone on dopamine D2Long receptors (in CHO cells). Bottom: </strong><strong>LY404039 stimulated the incorporation of [35S]GTP-g-S into dopamine D2Long </strong><strong>receptors with 50% incorporation occurring at 80 6 15 nM. </strong></p><div><div> </div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Philip Seeman, Department of Pharmacology, University of Toronto

Sellecks pomaglumetad (LY404039) Wurde zitiert von 8 Publikationen

Peripubertal mGluR2/3 Agonist Treatment Prevents Hippocampal Dysfunction and Dopamine System Hyperactivity in Adulthood in MAM Model of Schizophrenia [ Schizophr Bull, 2021, sbab047] PubMed: 33928393
The mGluR2/3 agonist pomaglumetad methionil normalizes aberrant dopamine neuron activity via action in the ventral hippocampus [ Neuropsychopharmacology, 2020, 10.1038/s41386-020-0764-2] PubMed: 32663839
Fully automated head-twitch detection system for the study of 5-HT2A receptor pharmacology in vivo. [ Sci Rep, 2019, 9(1):14247] PubMed: 31582824
Allosteric signaling through an mGlu2 and 5-HT2A heteromeric receptor complex and its potential contribution to schizophrenia. [ Sci Signal, 2016, 9(410):ra5] PubMed: 26758213
Glutamate Drug Reduces Dopamine Inhibition of Phosphorylation [Su P, et al. Synapse, 2015, 70:45–48] PubMed: 26583745
Heterocomplex formation of 5-HT2A-mGlu2 and its relevance for cellular signaling cascades. [Delille HK, et al. Neuropharm, 2012, 62(7):2184-91] PubMed: 22300836
Reduced cAMP, Akt activation and p65-c-Rel dimerization: mechanisms involved in the protective effects of mGluR3 agonists in cultured astrocytes. [Durand D, et al. PLoS One, 2011, 6(7):e22235] PubMed: 21779400
Glutamate agonist LY404,039 for treating schizophrenia has affinity for the dopamine D2High receptor. [Seeman P, et al. Synapse, 2009, 63(10):935-9] PubMed: 19588471

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