LY2811376

Katalog-Nr.S1528 Charge:S152802

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Technische Daten

Formel

C15H14F2N4S
Molekulargewicht 320.36 CAS-Nr. 1194044-20-6
Löslichkeit (25°C)* In vitro Ethanol 64 mg/mL (199.77 mM)
DMSO 16 mg/mL (49.94 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
30%PEG400 0.5%Tween80 5%propylene glycol

Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.

 30.000mg/ml (93.64mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 300 μL of 100 mg/ml clarified PEG400 stock solution to 5 μL of Tween80, mix evenly to clarify it; add 50 μL Propylene glycol to the above system, mix evenly to clarify it; then continue to add 645 μL ddH2O to adjust the volume. to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung LY2811376 ist der erste oral verfügbare nicht-peptidische β-Sekretase(BACE1)-Inhibitor mit einer IC50 von 239 nM-249 nM, der die Aβ-Sekretion mit einer EC50 von 300 nM reduziert, eine 10-fache Selektivität gegenüber BACE1 im Vergleich zu BACE2 und eine mehr als 50-fache Hemmung gegenüber anderen Aspartat-Proteasen, einschließlich Kathepsin D, Pepsin oder Renin, aufweist. Phase 1.
Ziele
BACE1 Aβ
239 nM-249 nM ~300 nM(EC50)
In vitro LY2811376 zeigt eine konzentrationsabhängige Hemmung von hBACE1 mit einer IC50 von 239 und 249 nM gegenüber einem kleinen synthetischen Peptid bzw. einem größeren chimären Proteinsubstrat. Diese Verbindung führt zu einer konzentrationsabhängigen Abnahme der Aβ-Sekretion in APP-überexprimierenden HEK293-Zellen. Sie hemmt die Aβ-Sekretion mit einer EC50 von ~100 nM in primären neuronalen Kulturen von PDAPP-transgenen Mäusen.
In vivo Die Verabreichung von LY2811376 (Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg) führt zu dosisabhängigen, signifikanten Reduktionen von Aβ sowie sAPPβ und C99, den proximalen Spaltprodukten der APP-Proteolyse durch BACE1 im APPV717F-Mausmodell der Aβ-Pathologie. Nach Behandlung mit dieser Verbindung (5 mg/kg) werden Reduktionen von Aβ1-x im Plasma beobachtet, wobei eine maximale Reduktion von 85 % 4 bis 12 Stunden nach der Dosis bei Beagle-Hunden beobachtet wird.
Merkmale Ungefähr 10-fache Selektivität gegenüber BACE1 im Vergleich zu BACE2.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[2]
  • Bestimmung der enzymatischen Effizienz

    Die Stammlösung für jedes FRET-Peptidsubstrat wird mit 30 mM in Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt. Die huBACE1:Fc muBACE1:Fc-Präparation wird durch YM10 Centricon auf eine Endkonzentration von mindestens 7 mg/mL konzentriert. Die optimale Enzymkonzentration für jedes FRET-Peptidsubstrat wird individuell bei 30 μM FRET-Peptidsubstrat in 50 mM Ammoniumacetat, pH 4,6, 1 mg/mL BSA und 1 mM Triton X-100 bestimmt. Die enzymatische Effizienz (kcat/Km) jedes BACE1-Orthologs gegenüber einzelnen FRET-Peptidsubstraten bei 15, 30 und 100 μM wird unter den optimalen Bedingungen für jedes Substrat bestimmt. Der Reaktionsverlauf wird durch Messung einer Zunahme des Emissionssignals bei 420 nm mit einer Anregungswellenlänge von 320 nm unter Verwendung eines GEMINI-Fluoreszenzplattenlesers überwacht. Aminosäurekonjugiertes Aminobenzoat wird verwendet, um das Emissionssignal in den relativen Fluoreszenzeinheiten in die molare Konzentration des in der Reaktionsmischung erzeugten Produkts umzuwandeln. Die Anfangsphase der Zeitabhängigkeitskurve wird mit einer linearen Funktion angepasst, deren Steigung zur Berechnung der Anfangsgeschwindigkeit für huBACE1:Fc gegenüber jedem Peptidsubstrat verwendet wird. Die kcat/Km-Werte werden aus der linearen Abhängigkeit der Anfangsgeschwindigkeit von der Konzentration jedes Peptids berechnet.
Zell-Assay:

[1]
  • Zelllinien

    APP-overexpressing HEK293.

  • Konzentrationen

    ~ 100 μM

  • Inkubationszeit

    48–72 hours

  • Methode

    The cytotoxicity in the HEK293Swe cell model is assessed using a CellTiter 96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay.
Tierstudie:

[1]
  • Tiermodelle

    PDAPP transgenic mice.

  • Dosierungen

    10, 30, and 100 mg/kg doses

  • Verabreichung

    P.O.

Referenzen

  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=22090477
  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=15584902

Kundenproduktvalidierung

Daten von [ Neurobiol Aging , 2014 , 35(7), 1570-81 ]

Representative immunofluorescence images of WT MEF cells (A and B) with a vector encoding APP. Cells were untreated or treated with 1 mm ascorbate for 1 h and stained with DAPI and mAb AM. Bar, 20 um. Exposure times were the same in all cases. Tg2576, MEFs from AD mouse model; DAPI, nuclear stain; A8717, antibody to C terminus of APP; Asc, ascorbate.

Daten von [ J Biol Chem , 2014 , 289(30), 20871-8 ]

Sellecks LY2811376 Wurde zitiert von 20 Publikationen

Interplay between APP and glypican-1 processing and α-synuclein aggregation in undifferentiated and differentiated human neural progenitor cells [ Glycobiology, 2023, 33(4):325-341] PubMed: 36790131
Tangeretin Inhibits BACE1 Activity and Attenuates Cognitive Impairments in AD Model Mice [ J Agric Food Chem, 2022, 70(5):1536-1546] PubMed: 35084179
Establishment and characterization of immortalized sweat gland myoepithelial cells [ Sci Rep, 2022, 12(1):7] PubMed: 34997030
A study of protein-drug interaction based on solvent-induced protein aggregation by fluorescence correlation spectroscopy [ Analyst, 2022, 10.1039/d2an00031h] PubMed: 35253833
Amyloidogenic Processing of Alzheimer's Disease β-amyloid Precursor Protein Induces Cellular Iron Retention [ Mol Psychiatry, 2020, 10.1038/s41380-020-0762-0] PubMed: 32444869
A novel human colon signet-ring cell carcinoma organoid line: establishment, characterization and application [ Carcinogenesis, 2020, 41(7):993-1004] PubMed: 31740922
Multiple BACE1 inhibitors abnormally increase the BACE1 protein level in neurons by prolonging its half-life. [ Alzheimers Dement, 2019, 15(9):1183-1194] PubMed: 31416794
A cellular complex of BACE1 and γ-secretase sequentially generates Aβ from its full-length precursor. [ J Cell Biol, 2019, 218(2):644-663] PubMed: 30626721
Elevated cleavage of neuregulin-1 by beta-secretase 1 in plasma of schizophrenia patients. [ Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2019, 90:161-168] PubMed: 30500411
Neuregulin 3 Signaling Mediates Nicotine-Dependent Synaptic Plasticity in the Orbitofrontal Cortex and Cognition. [ Neuropsychopharmacology, 2018, 43(6):1343-1354] PubMed: 29114105

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