MC1568

MC1568 ist ein selektiver Histon-Deacetylase (HDAC II)-Inhibitor der Klasse II (IIa) mit einem IC50 von 220 nM und einer 176-fachen Selektivität der Klasse II (gegenüber Klasse I). In Lysaten menschlicher Brustkrebs-ZR-75.1-Zellen zeigt diese Verbindung (5 μM) keine hemmende Wirkung gegen HDAC1, kann aber HDAC4 hemmen. [1] In MCF-7-Zellen erhöht diese Verbindung (20 μM) die Akkumulation von acetylierten H3- und H4-Histonen sowie die Spiegel von Acetyl-Tubulin, was auf eine hemmende Wirkung dieser Chemikalie auf HDAC6 hinweist. [2] In C2C12-Zellen hemmt diese Verbindung (5 μM) die Myogenese, indem sie die Expression des Myozyten-Enhancer-Faktors 2D (MEF2D) verringert, den HDAC4-HDAC3-MEF2D-Komplex stabilisiert und die differenzierungsinduzierte MEF2D-Acetylierung hemmt. [3] Diese Verbindung (5 oder 10 μM) interferiert mit den RAR- und PPARγ-vermittelten differenzierungsinduzierenden Signalwegen. In F9-Zellen blockiert diese Chemikalie spezifisch die endodermale Differenzierung, obwohl sie die Retinsäure-induzierte Reifung von promyelozytischen NB4-Zellen nicht beeinflusst. In 3T3-L1-Zellen schwächt diese Verbindung die PPARγ-induzierte Adipogenese ab. [4]

Bei Mäusen zeigt MC1568 (50 mg/kg) eine offensichtliche gewebeselektive HDAC-Hemmung. Im Skelettmuskel und Herzen hemmt diese Verbindung die Aktivität von HDAC4 und HDAC5, ohne die HDAC3-Aktivität zu beeinflussen, wodurch MEF2-HDAC-Komplexe in einem reprimierten Zustand verbleiben. [3] Bei PPRE-Luc-Mäusen beeinträchtigt es die PPARγ-Signalübertragung hauptsächlich im Herzen und im Fettgewebe. [4] In einer kürzlich durchgeführten Studie an Pankreasexplantaten verstärkt diese Chemikalie die Expression von Pax4, einem Schlüsselfaktor, der für die ordnungsgemäße β- und δ-Zelldifferenzierung erforderlich ist, und amplifiziert endokrine β- und δ-Zellen. [5]

• Enzymhemmung von Mais HD2, HD1-B und HD1-A.

  Das Enzym setzt tritiierte Essigsäure aus dem Substrat frei, die mittels Szintillationszählung quantifiziert wird. Die IC50-Werte sind Ergebnisse von Dreifachbestimmungen. Eine 50 μL Probe des Maisenzyms (bei 30 °C) wird (30 min) mit 10 μL Gesamt-[³H]acetat-vorlabilisierten Hühnerretikulozyten-Histonen (2 mg/mL) inkubiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von 50 μL 1 M HCl/0,4 M Acetat und 800 μL Ethylacetat gestoppt. Nach Zentrifugation (1×10⁴ g, 5 min) wird ein Aliquot von 600 μL der oberen Phase auf Radioaktivität in 3 mL flüssigem Szintillationscocktail gezählt. Diese Verbindung wird mit einer Ausgangskonzentration von 40 μM getestet, und aktive Substanzen werden weiter verdünnt. NaB, VPA, TSA, SAHA, ⁸⁵ TPX, HC-Toxin und Tubacin werden als Referenzverbindungen verwendet, und Blank-Lösungsmittel werden als negative Kontrollen verwendet.

• Zelllinien

  3T3-L1 cells

• Konzentrationen

  ~10 μM, dissolved in DMSO

• Inkubationszeit

  8 days

• Methode

  The 3T3-L1 cells are propagated and differentiated using a cocktail of isobutylmethylxanthine and insulin. From the second day post-confluence and throughout the differentiation period of 8 days, the 3T3-L1 cells are induced by: (1) no induction: at post-confluence and throughout the differentiation period of 8 days, the cells are incubated with DMSO or this compound. (2) troglitazone: at post-confluence and throughout the differentiation period of 8 days, the cells are induced with 5 μM troglitazone, this compound or both. (3): at post-confluence and throughout the differentiation period of 8 days, the cells are incubated with either DMSO or this compound. 

• Tiermodelle

  PPRE-Luc transgenic mouse (C57BL/6)

• Dosierungen

  50 mg/kg

• Verabreichung

  By gavage once a day