MLN8054

Katalog-Nr.S1100 Charge:S110002

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Technische Daten

Formel

C25H15ClF2N4O2
Molekulargewicht 476.86 CAS-Nr. 869363-13-3
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 95 mg/mL (199.21 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension
15% Captisol

Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.

 10.000mg/ml (20.97mM) Taking the 1 mL working solution as an example, take 10 mg of this product, add it to 1 ml of 15% Captisol clear solution, and mix evenly to form a uniform suspension. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung MLN8054 ist ein potenter und selektiver Inhibitor von Aurora A mit einer IC50 von 4 nM in Sf9-Insektenzellen. Er ist über 40-mal selektiver für Aurora A als für Aurora B. Phase 1.
Ziele
Aurora A
(Sf9 cells)		 Aurora B
(Sf9 cells)
4 nM 172 nM
In vitro MLN8054 ist ein ATP-kompetitiver, reversibler Inhibitor der rekombinanten Aurora A-Kinase mit einer IC50 von 4 nM, der eine über 40-fach selektivere Hemmaktivität für Aurora A im Vergleich zu Aurora B zeigt. In vitro zeigt diese Verbindung eine wachstumshemmende Aktivität über verschiedene Zelllinien unterschiedlicher Gewebeursprünge mit IC50-Werten im Bereich von 0,11 μM bis 1,43 μM. Darüber hinaus hemmt sie selektiv Aurora A gegenüber Aurora B in kultivierten Zellen und hemmt die Zellproliferation, indem sie die G2/M-Akkumulation und Spindeldefekte in mehreren kultivierten menschlichen Tumorzelllinien fördert. Eine aktuelle Studie zeigt, dass diese Chemikalie androgenresistenten Prostatakrebs durch Hemmung der Aurora A-Kinase, die mit anhaltenden DNA-Doppelstrangbrüchen assoziiert ist, für Strahlung sensibilisiert.
In vivo Bei den HCT-116-Tumor-tragenden Mäusen führt MLN8054, oral verabreicht in Dosen von 3 mg/kg, 10 mg/kg und 30 mg/kg einmal täglich, zu einer dosisabhängigen Hemmung des Tumorwachstums (TGI: 76 % und 84 % für 10 mg/kg und 30 mg/kg). Diese Verbindung zeigt auch eine ähnliche Antitumoraktivität im PC-3-Tumor-Xenotransplantat bei Nacktmäusen. Bei den HCT-116-Xenotransplantat-tragenden Tieren induziert es DNA- und Tubulin-Färbung von Tumorgewebe im Kern- und Zellkörperbereich, was mit einem seneszenten Phänotyp durch Erhöhung der Seneszenz-assoziierten Beta-Galactosidase-Aktivität übereinstimmt.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • Enzymtests

    Rekombinante murine Aurora A- und Aurora B-Proteine werden in Sf9-Zellen exprimiert und mittels GST-Affinitätschromatographie gereinigt. Das Peptidsubstrat für Aurora A ist mit Biotin konjugiert (Biotin-GLRRASLG). Aurora A-Kinase (5 nM) wird in 50 mM Hepes (pH 7,5)/10 mM MgCl2/5 mM DTT/0,05 % Tween 20/2 μM Peptidsubstrat/3,3 μCi/ml [γ-33P]ATP bei 2 μM unter Verwendung von Image FlashPlates getestet. Aurora B-Kinase (2 nM) wird mit 10 μM biotinyliertem Peptid Biotin-TKQTARKSTGGKAPR in 50 mM Tricin (pH 8,0)/2,5 mM MgCl2/5 mM DTT/10 % Glycerin/2 % BSA/40 μCi/ml [γ-33P]ATP bei 250 μM getestet. Die Bedingungen für alle anderen in vitro-Kinase-Assays sind auf Anfrage erhältlich. Diese Verbindung wird in einem 226-Kinase-Screen bei einer Verbindungskonzentration von 1 μM und einer ATP-Konzentration von 10 μM für alle Assays eingesetzt.
Zell-Assay:[1]
  • Zelllinien

    HCT-116, SW480, DLD-1, MCF-7, MDA-MB-231, Calu-6, H460, SKOV-3 and PC-3 cells

  • Konzentrationen

    0.04-10 mM

  • Inkubationszeit

    96 hours

  • Methode

    Human tumor cell lines are grown in 96-well cell culture dishes according to the distributor's recommendations. MLN8054, diluted in DMSO, is added to the cells in 2-fold serial dilutions to achieve final concentrations ranging from 10 mM to 0.04 mM. This compound at each dilution is added in triplicate with each replicate on a separate plate. Cells treated with DMSO (n = 6 wells per plate; 0.2% final concentration) serves as the untreated control. The cells are treated with this chemical for 96 hours at 37 °C in a humidified cell culture chamber. Cell viability in each cell line is measured by using the Cell Proliferation ELISA, BrdU colorimetric kit according to the manufacturer's recommendation
Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    HCT-116 and PC-3 cells are injected s.c. into the right flank of nude mice.

  • Dosierungen

    ≤30 mg/kg

  • Verabreichung

    Administered via p.o.

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17360485/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21514073/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20197380/

Kundenproduktvalidierung

<p>Stacked column graphic representing  the effect of the small molecule MLN8054 throughout oocyte developmental progress, namely during metaphase I, telophase I and metaphase II oocytes in different conditions.</p>

, 2013 , Professora Dra.maria Gabriela Rodrigues(DBA/FCUL)

<p>Aurora A and Aurora B activities do not influence the timing of CENP-A assembly. (A) A nascent pool of CENP-A-SNAP was pulse labeled in randomly cycling HeLa cells during which either Aurora A or Aurora B activity was inhibited by treatment with 1µM of MLN8054 or 2µM of ZM447439, respectively. Cells were fixed and counterstained for cyclin B1, CENP-T and with DAPI to indicate G2 status, centromeres and DNA, respectively. Effective kinase inhibition was evident from chromosome segregation defects in mitosis after Aurora A inhibition [indicated by an asterisk and (Hoar et al., 2007)] prior to subsequent CENP-A assembly in G1 or after Aurora B inhibition resulting in cytokinesis failure and multinucleated cells [asterisk and (Ditchfield et al., 2003)]. Representative images of cells in G1 (low cyclin B) and G2 phase (high cyclin B) are shown. (B) Experiment as in A except  that  cells  were  treated  for  one  hour  with  either  Roscovitine  alone  or  in  combination  with  MLN8054  or ZM447439 prior to fixation. Percentage of cells assembling CENP-A-SNAP is indicated [either percent of total cells (in top panel, G1 phase) or percent of cyclin B1 positive cells (bottom panel, G2 phase)]. </p>

Daten von [ Dev Cell , 2012 , 22, 52-63 ]

<p>Western blot analysis of p-Aurora A and Aurora A. 0-10μM MLN8054 was added.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, 2011 , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

Sellecks MLN8054 Wurde zitiert von 51 Publikationen

Detection of senescence using machine learning algorithms based on nuclear features [ Nat Commun, 2024, 15(1):1041] PubMed: 38310113
CENP-E activation by Aurora A and B controls kinetochore fibrous corona disassembly [ Nat Commun, 2023, 14(1):5317] PubMed: 37658044
Mitotic DNA damage promotes chromokinesin-mediated missegregation of polar chromosomes in cancer cells [ Mol Biol Cell, 2023, 34(5):ar47] PubMed: 36989031
Integrative analysis of drug response and clinical outcome in acute myeloid leukemia [ Cancer Cell, 2022, S1535-6108(22)00312-9] PubMed: 35868306
PD-LI promotes rear retraction during persistent cell migration by altering integrin β4 dynamics [ Cell Rep, 2022, 39(2):110690] PubMed: 35417684
Identification of New Vulnerabilities in Conjunctival Melanoma Using Image-Based High Content Drug Screening [ Cancers (Basel), 2022, 14(6)1575] PubMed: 35326726
Targeting Aurora B kinase prevents and overcomes resistance to EGFR inhibitors in lung cancer by enhancing BIM- and PUMA-mediated apoptosis [ Cancer Cell, 2021, S1535-6108(21)00383-4] PubMed: 34388376
Inhibition of CDK4/6 promotes CD8 T-cell memory formation [ Cancer Discov, 2021, candisc.1540.2020] PubMed: 33941591
PARP1 and CHK1 coordinate PLK1 enzymatic activity during the DNA damage response to promote homologous recombination-mediated repair [ Nucleic Acids Res, 2021, gkab584] PubMed: 34197606
Size-Selective VAILase Proteolysis Provides Dynamic Insights into Protein Structures [ Anal Chem, 2021, 93(30):10653-10660] PubMed: 34291915

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