Masitinib

Katalog-Nr.S1064 Charge:S106402

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Technische Daten

Formel

C28H30N6OS
Molekulargewicht 498.64 CAS-Nr. 790299-79-5
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (200.54 mM)
Ethanol 4 mg/mL (8.02 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Masitinib ist ein neuartiger Inhibitor für Kit (c-Kit) und PDGFR3/2 mit einem IC50 von 200 nM und 540 nM/800 nM, mit schwacher Hemmung von ABL und c-Fms. Phase 3.
Ziele
Kit
(Cell-free assay)		 Lyn B
(Cell-free assay)		 PDGFRα
(Cell-free assay)		 PDGFRβ
(Cell-free assay)		 Abl1
(Cell-free assay)		 Mehr anzeigen
200 nM 510 nM 540 nM 800 nM 1.20 μM
In vitro Masitinib ist ein kompetitiver Inhibitor gegen ATP bei Konzentrationen 1500 nM. Diese Verbindung hemmt auch potent rekombinante PDGFR und die intrazelluläre Kinase Lyn und in geringerem Maße den Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 3. Im Gegensatz dazu zeigt es eine schwache Hemmung von Abl und c-Fms. Diese Chemikalie hemmt die Degranulation, Zytokinproduktion und Knochenmark-Mastzellmigration stärker als Imatinib. In Ba/F3-Zellen, die humanes Wildtyp-Kit exprimieren, hemmt es die SCF (Stammzellfaktor)-induzierte Zellproliferation mit einem IC50 von 150 nM, während der IC50 für die Hemmung der IL-3-stimulierten Proliferation bei etwa >10 µM liegt. In Ba/F3-Zellen, die PDGFR3 exprimieren, hemmt es die PDGF-BB-stimulierte Proliferation und die PDGFR3-Tyrosinphosphorylierung mit einem IC50 von 300 nM. Es bewirkt auch die Hemmung der SCF-stimulierten Tyrosinphosphorylierung von humanem Kit in Mastocytom-Zelllinien und BMMC. Diese Verbindung hemmt Kit-Gain-of-Function-Mutanten, einschließlich der V559D-Mutante und der 027-Mausmutante mit einem IC50 von 3 und 5 nM in Ba/F3-Zellen. Es hemmt die Zellproliferation von Mastocytom-Zelllinien, einschließlich HMC-13155 und FMA3, mit einem IC50 von 10 bzw. 30 nM. Diese Chemikalie hemmt das Zellwachstum und die PDGFR-Phosphorylierung in zwei neuen ISS-Zelllinien, was darauf hindeutet, dass sie Aktivität gegen primäre und metastatische ISS-Zelllinien zeigt und bei der klinischen Behandlung von ISS helfen kann.
In vivo Masitinib hemmt das Tumorwachstum und verlängert die mediane Überlebenszeit in 027-exprimierenden Ba/F3-Tumormodellen bei 30 mg/kg, ohne Kardiotoxizität oder Genotoxizität. Diese Verbindung (12,5 mg/kg/Tag p.o.) verlängert die Gesamt-TTP (Zeit bis zur Tumorprogression) im Vergleich zu Placebo bei Hunden. Die Kombination dieser Verbindung/Gemcitabin zeigt in vitro eine Synergie bei der Proliferation von Gemcitabin-refraktären Zelllinien Mia Paca2 und Panc1 und in geringerem Maße bei Mia Paca-2-Pankreastumoren in Nog0CID-Mäusen.
Merkmale Potenziell geringes Nebenwirkungsprofil.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • In-vitro-Enzym-Immunoassay mit rekombinanten Protein Tyrosine Kinase

    Eine 96-Well-Mikrotiterplatte wird über Nacht mit 0,25 mg/ml Poly(Glu,Tyr 4:1) beschichtet, zweimal mit 250 µL Waschpuffer (10 mM phosphatgepufferte Salzlösung [pH 7,4] und 0,05% Tween 20) gespült und 2 Stunden bei Raumtemperatur getrocknet. Die Assays werden bei Raumtemperatur mit einem Endvolumen von 50 µL in Kinasepuffer (10 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 1 mM Natriumorthovanadat, 20 mM HEPES, pH 7,8) durchgeführt, der ATP in einer Konzentration von mindestens dem Doppelten des Km für jedes Enzym und eine geeignete Menge an rekombinantem Enzym enthält, um eine lineare Reaktionsrate zu gewährleisten. Die Reaktionen werden durch Zugabe des Enzyms initiiert und durch Zugabe eines Reaktionsvolumens (50 µL) von 100 mM EDTA pro 5 M Harnstoffmischung beendet. Die Platten werden dreimal gewaschen und mit 1:30.000 Meerrettichperoxidase-konjugiertem Anti-Phosphotyrosin-Monoklonalem Antikörper inkubiert, dann dreimal gewaschen und mit Tetramethylbenzidin inkubiert. Das endgültige Reaktionsprodukt wird spektrophotometrisch bei 450 nm quantifiziert.
Zell-Assay:[1]
  • Zelllinien

    Ba/F3 cells expressing wild-type or mutant human Kit, HMC1, HMC-1α155

  • Konzentrationen

    0.1 nM - 10 μM

  • Inkubationszeit

    48 hours

  • Methode

    For the assay of Ba/F3 cell proliferation, microtitre plates are seeded with a total of 104 cells/well in 100 μL of RPMI 1640 medium with 10% foetal bovine serum at 37 °C. These are supplemented, or not, with either 0.1% conditioned medium from X63-IL-3 cells or 250 ng/mL murine SCF. The murine SCF, which activates Kit, is purified from the conditioned medium of SCF-producing CHO cells. Cells are grown for 48 hours at 37 °C with Masitinib and then incubated with 10 μL/well of WST-1 reagent for 3 hours at 37 °C. The amount of formazan dye formed is quantified by its absorbance at 450 nm using a scanning multiwell spectrophotometer. A blank well without cells is used as a background control for the spectrophotometer.
Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    Ba/F3 Δ27 tumour model in female MBRI Nu/Nu mice

  • Dosierungen

    30 mg/kg (intraperitoneal) or 10, 30, or 45 mg/kg (orally).

  • Verabreichung

    Intraperitoneal or orally administered.

Referenzen

  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2746281/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22236016/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18823406/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20209107/

Kundenproduktvalidierung

H&E stained histology slides of A), C), and E) control implants and B), D), and F) drug-loaded implants for 14, 21 and 28 day time points respectively. Location of the implants is denoted by the asterisk ‘*’. Scale bar: 200 μm.

Daten von [ Biomaterials , 2013 , 34, 9737-46 ]

Daten von [ , , Mol Cell Endocrinol, 2018, 470:75-83 ]

(E) Masitinib inhibits SCF-induced internalization of VE-cadherin. The HRMECs were pretreated with masitinib (1 lM) for 30 minutes before stimulation with rhSCF (50 ng/mL). The arrows in the left image indicate the disappearance of VE-cadherin at endothelial junctions that were positively stained for anti-ZO-1 IgGs (red). The arrows in the right image indicate VE-cadherin (green) internalization in endosomes that were positively stained for EEA1 (red). Internalization of endogenous VE-cadherin was quantified based on the percentage of HRMECs with intracellular acid-resistant vesicles (threeindependent experiments). Scale bar: 20 lm. All data are presented as mean 6 SEM (*P < 0.05 vs. PBS, #P < 0.05 vs. SCF only).

Daten von [ , , Invest Ophthalmol Vis Sci, 2016, 57(3):1201-6 ]

Sellecks Masitinib Wurde zitiert von 43 Publikationen

Tumorigenesis Driven by BRAFV600E Requires Secondary Mutations that Overcome it's Feedback Inhibition of RAC1 and Migration [ Cancer Res, 2025, 10.1158/0008-5472.CAN-24-2220] PubMed: 39992718
Patient-derived rhabdomyosarcoma cells recapitulate the genetic and transcriptomic landscapes of primary tumors [ iScience, 2024, 27(10):110862] PubMed: 39319271
Tumorigenesis driven by the BRAFV600E oncoprotein requires secondary mutations that overcome its feedback inhibition of migration and invasion [ bioRxiv, 2024, 2023.11.21.568071] PubMed: 38659913
Crosstalk with lung fibroblasts shapes the growth and therapeutic response of mesothelioma cells [ Cell Death Dis, 2023, 10.1038/s41419-023-06240-x] PubMed: 37938546
Masitinib Inhibits Hepatitis A Virus Replication [ Int J Mol Sci, 2023, 24(11)9708] PubMed: 37298659
Development of Masitinib Derivatives with Enhanced Mpro Ligand Efficiency and Reduced Cytotoxicity [ Molecules, 2023, 28(18)6643] PubMed: 37764425
The IDentif.AI-x pandemic readiness platform: Rapid prioritization of optimized COVID-19 combination therapy regimens [ NPJ Digit Med, 2022, 5(1):83] PubMed: 35773329
Resistance to PI3κδ inhibitors in marginal zone lymphoma can be reverted by targeting the IL-6/PDGFRA axis [ Haematologica, 2022, 10.3324/haematol.2021.279957] PubMed: 35484662
EGFR-phosphorylated GDH1 harmonizes with RSK2 to drive CREB activation and tumor metastasis in EGFR-activated lung cancer [ Cell Rep, 2022, 41(11):111827] PubMed: 36516759
Comprehensive drug response profiling and pan-omic analysis identified therapeutic candidates and prognostic biomarkers for Asian cholangiocarcinoma [ iScience, 2022, 25(10):105182] PubMed: 36248745

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