NVP-AEW541

Katalog-Nr.S1034 Charge:S103403

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Technische Daten

Formel

C27H29N5O
Molekulargewicht 439.55 CAS-Nr. 475489-16-8
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 88 mg/mL (200.2 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung NVP-AEW541 ist ein potenter Inhibitor von IGF-1R/InsR mit einer IC50 von 150 nM/140 nM in zellfreien Assays, mit größerer Potenz und Selektivität für IGF-1R in einem zellbasierten Assay.
Ziele
Insulin Receptor
(Cell-free assay)		 IGF-1R
(Cell-free assay)		 FLT3
(Cell-free assay)		 Tek
(Cell-free assay)		 FLT1
(Cell-free assay)		 Mehr anzeigen
0.14 μM 0.15 μM 0.42 μM 0.53 μM 0.6 μM
In vitro NVP-AEW541 hemmt auch InsR, Tek, Flt1 und Flt3 mit einer IC50 von 140 nM, 530 nM, 600 nM und 420 nM in Assays mit gereinigten Kinasen/rekombinanten Kinasedomänen. Diese Verbindung ist selektiver und zeigt auf zellulärer Ebene eine 27-fach höhere Wirksamkeit als InsR. Sie unterdrückt das IGF-I-vermittelte Überleben, das Weichagar-Wachstum und die Proliferation von MCF-7-Zellen mit einer IC50 von 0,162 μM, 0,105 μM bzw. 1,64 μM. Diese Chemikalie reduziert auch den Spiegel von Phospho-IGF-1R und Phospho-PKB in NWT-21-Zellen. Sie zeigt eine wachstumshemmende Wirkung auf TC-71-Muskuloskelettalsarkomzellen in serumarmem Medium sowie in 10 % FBS-haltigem Medium. Diese Verbindung hemmt den Zellzyklus und induziert einen spezifischen G1-Arrest in Sarkomzelllinien (TC-71, SK-N-MC, SaoS-2, RD/18 und RH4). Sie könnte das Wachstum menschlicher Neuroblastomzellen mit einer IC50 von 0,4-6,8 μM hemmen. Eine Zunahme der hypodiploiden Fraktion und die Depletion der S- und G2-M-Kompartimente konnten in diesen Zelllinien nachgewiesen werden. Diese Verbindung-getriebene Hemmung von IGF-1R führt zu einer Reduktion der Phosphorylierung von Akt, aber nicht von Erk1 und Erk2 in Neuroblastomzellen. Sie hemmt das Gliomzellwachstum und stört die autokrine Schleife, die durch HIF1α-Stabilisierung initiiert wird. Eine aktuelle Studie zeigt, dass diese Chemikalie die Proliferation und Viabilität von PC3-, DU145- und 22Rv1-Prostatakrebszellen unterdrückt, ohne dass ein assoziierter Zelltod erforderlich ist. Sie senkt die Phospho-Akt-Spiegel in 22Rv1- und DU415-Zellen, nicht aber in PC3-Zellen, ohne die Gesamt-Akt-Spiegel zu beeinflussen, was zeigt, dass der PTEN-Status die Wirksamkeit dieser Verbindung mit essentiellem Akt bestimmen könnte. Die durch diese Verbindung induzierte Radiosensibilisierung ist vom Akt-Aktivierungsstatus abhängig. Sie könnte die H2AX-Phosphorylierung (ein Maß für DSBs) in PC3-, DU145- und 22Rv1-Zellen erhöhen.
In vivo NVP-AEW541 (50 mg/kg, p.o.) führt zur Aufhebung der basalen und IGF-I-induzierten Rezeptor-, sowie PKB- und MAPK-Phosphorylierung, mit einem T/C-Wert von 14 % im NWT-21-Tumorxenograft. Diese Verbindung (50 mg/kg) verursacht eine Tumorschrumpfung sowohl in HTLA-230- als auch in SK-N-BE2c-Xenografts, ohne Anzeichen systemischer Toxizität. Sie könnte die Tumorinvasion sowohl in Matrigel-beschichteten Kammern als auch in HTLA-230-Xenografts hemmen.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • In-vitro-Kinase-Assays

    NVP-AEW541 wird in DMSO (10 mM) gelöst und bei -20 °C gelagert. Verdünnungen werden frisch in DMSO/Wasser 1:1 hergestellt. Die Endkonzentration von DMSO in den Enzymassays beträgt <0,5 %. Die Proteinkinase-Assays werden in 96-Well-Platten bei RT durchgeführt und durch Zugabe von 20 μL 125 mM EDTA beendet. Anschließend werden 30 μL (c-Abl, c-Src, IGF-1R) des Reaktionsgemisches auf Immobilon-PVDF übertragen, das 5 Minuten mit Methanol vorbehandelt, mit Wasser gespült, dann 5 Minuten mit 0,5 % H3PO4 getränkt und auf ein Vakuummanifold montiert wurde. Nach dem Auftragen aller Proben wird ein Vakuum angelegt und jede Vertiefung mit 200 μL 0,5 % H3PO4 gespült. Die Membranen werden entfernt und 4-mal auf einem Schüttler mit 1,0 % H3PO4 und einmal mit Ethanol gewaschen. Nach dem Trocknen, Montieren in einem Packard TopCount 96-Well-Rahmen und Zugabe von 10 μL/Well Microscint werden die Membranen gezählt. IC50-Werte werden durch lineare Regressionsanalyse der prozentualen Hemmung dieser Verbindung in Duplikaten bei vier Konzentrationen (üblicherweise 0,01, 0,1, 1 und 10 μM) berechnet. Eine Einheit Proteinkinase-Aktivität ist definiert als 1 nmol 33P, das pro Minute pro mg Protein bei 37 °C von [γ33P]ATP auf das Substratprotein übertragen wird.
Zell-Assay:[1]
  • Zelllinien

    MCF-7 cells

  • Konzentrationen

    ~ 10 μM

  • Inkubationszeit

    72 hours

  • Methode

    Between 3 × 103 and 6 × 103 cells/well are seeded in 96-well plates with a total media volume of 100 μL/well. Increasing concentrations of this compound is added 24 hours thereafter in quadruplicate. 72 hours later, cells are fixed by addition of 25 μL/well Glutaraldehyde (20%) and incubation for 10 min at RT. Cells are then washed 2× with 200 μL/well H2O and 100 μL Methylene Blue (0.05%) is added. After incubation for 10 min at RT, cells are washed 3× with 200 μL/well H2O. 200 μL/well HCl (3%) is added, and following incubation for 30 min at RT on a plate shaker, absorbance is measured at 650 nm.
Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    Female Harlan athymic nude mice weighing 18-25 g with NWT-21 cells

  • Dosierungen

    20, 30, or 50 mg/kg

  • Verabreichung

    Administered via p.o. twice daily

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15050915/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15867386/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17121898/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20488164/
  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/21816290/

Kundenproduktvalidierung

Inhibition of IGF-IR/InsR or PI3K abrogates AKT membrane localization and phosphorylation. MCF-7/LTED cells were transfected with an AKT PH-GFP plasmid. On day four, cells were treated with 100 ng/ml IGF-I in serum-free medium for 15 minutes, or pre-incubated with 10% DCC-FBS ?1 uM AEW541 or 1 uM BKM120 for 30 minutes followed by treatment with 2 uM AZD5363 for four hours. Cells were viewed in a LSM 510Meta confocal microscope at 40x magnification.

Daten von [ Breast Cancer Res , 2013 , 15, R55 ]

<p>(A) KRAS mutant (SW837 and LoVo) or KRAS/PIK3CA mutant (HCT-116) colorectal cancers were treated with the indicated compounds for 6 hours (gef, gefitinib 1 μM; NVP, NVP-AEW541 1 μM; PHA, PHA-665752 1 μM), and the resulting protein lysates were immunoprecipitated with an anti-p85 antibody. The precipitated proteins were analyzed by Western blots with the indicated antibodies. Whole cell extracts were probed with the indicated antibodies. Asterisks indicate the IRS proteins for SW837 and HCT-116 cells, and ERBB3 for LoVo cells. (B) SW837 cells were grown in either normal serum (5% FBS) or low serum (0.5% FBS) and treated with vehicle, R1507 anti–IGF-IR antibody (25 μg/ml), or NVP-AEW541 (1 μM) for 6 hours. The cells were lysed and probed with the indicated antibodies.</p>

Daten von [ J Clin Invest , 2011 , 121, 4311-21 ]

<p>A, cell viability reduction. TC1889 cells were treated with pharmacological inhibitors against IGF-1R (NVP and BMS), as well as a neutralizing IGF-1R antibody (aIR3) and cell viability was assessed using MTT-assays. Mouse IgG1 antibody was employed as a reference control for the effects of aIR3 at respective concentrations. Assays were performed in sextuple. Data are expressed as the mean SD (n 3). B, induction of cell death. TC1889 cells were treated with pharmacological inhibitors against IGF-1R as well as a neutralizing IGF-1R antibody and cell death was evaluated by FACS-analyses following PI-staining. Data are expressed as the mean SD (n ?3).</p>

Daten von [ Clin Cancer Res , 2011 , 17, 2237-2249 ]

<p>C, TC1889 cells were serum-starved for 16 hours, treated with vehicle or the IGF-1R inhibitor PPP, NVP, BMS, or the neutralizing IGF1R antibody aIR3 for 2 hours, and then stimulated with IGF-I (100 ng/mL) for 15 min. The activity of PI3K/Akt- and MAPK/Erk-signaling was investigated by an analysis of the expression of phosphorylated Akt, GSK3b, MEK1/2, and Erk using Western immunoblotting. Representative results are shown (n ?3). Actin served as a loading control. D, TC1889 cells were treated with vehicle or PPP, NVP, BMS, or aIR3. The activity of PI3K/Akt- and MAPK/Erk-signaling was investigated as mentioned earlier. Representative results are shown (n ?3). Actin served as a loading control.</p>

Daten von [ Clin Cancer Res , 2011 , 17, 2237-2249 ]

Sellecks NVP-AEW541 Wurde zitiert von 67 Publikationen

Translocation of IGF-1R in endoplasmic reticulum enhances SERCA2 activity to trigger Ca2+ER perturbation in hepatocellular carcinoma [ Acta Pharm Sin B, 2023, 13(9):3744-3755] PubMed: 37719369
Anatomic position determines oncogenic specificity in melanoma [ Nature, 2022, 604(7905):354-361] PubMed: 35355015
Integrative analysis of drug response and clinical outcome in acute myeloid leukemia [ Cancer Cell, 2022, S1535-6108(22)00312-9] PubMed: 35868306
SFRP4+ stromal cell subpopulation with IGF1 signaling in human endometrial regeneration [ Cell Discov, 2022, 8(1):95] PubMed: 36163341
Comprehensive drug response profiling and pan-omic analysis identified therapeutic candidates and prognostic biomarkers for Asian cholangiocarcinoma [ iScience, 2022, 25(10):105182] PubMed: 36248745
Strong Synergic Growth Inhibition and Death Induction of Cancer Cells by Astragalus membranaceus and Vaccaria hispanica Extract [ Cancers (Basel), 2022, 14(23)5833] PubMed: 36497315
Differential cytotoxic activity of pharmacological inhibitors of IGF1R-related pathways in JAK2V617F driven cells [ Toxicol In Vitro, 2022, 83:105384] PubMed: 35568132
Targeting Aurora B kinase prevents and overcomes resistance to EGFR inhibitors in lung cancer by enhancing BIM- and PUMA-mediated apoptosis [ Cancer Cell, 2021, S1535-6108(21)00383-4] PubMed: 34388376
Three subtypes of lung cancer fibroblasts define distinct therapeutic paradigms [ Cancer Cell, 2021, S1535-6108(21)00492-X] PubMed: 34624218
Aerobic exercise and resistance exercise alleviate skeletal muscle atrophy through IGF-1/IGF-1R-PI3K/Akt pathway in mice with myocardial infarction [ Am J Physiol Cell Physiol, 2021, 10.1152/ajpcell.00344.2021] PubMed: 34852207

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