DesMethyl Erlotinib (OSI-420) HCl

Katalog-Nr.S2205 Charge:S220501

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Technische Daten

Formel

C21H21N3O4.HCl
Molekulargewicht 415.87 CAS-Nr. 183320-51-6
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 83 mg/mL (199.58 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung DesMethyl Erlotinib (OSI-420) HCl ist der aktive Metabolit von Erlotinib (EGFR-Inhibitor mit einer IC50 von 2 nM).
Ziele
EGFR
2 nM
In vitro OSI-420 ist der Hauptmetabolit von Erlotinib im menschlichen Plasma. Das Verschwinden von Erlotinib aus dem Plasma nach einer kurzen IV-Infusion ist biexponentiell mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 5,2 h und einer mittleren Clearance von 128 ml/min pro m(2). Die OSI-420-Exposition (AUC) im Plasma beträgt 30 % (Bereich 12-59 %) von Erlotinib, und die OSI-420-Clearance ist mehr als 5-mal höher als die von Erlotinib. Erlotinib und OSI-420 sind gleich potent, und die kombinierten Konzentrationen von Erlotinib + OSI-420, die im Liquor erreicht wurden, überschritten die IC50 (7,9 ng/ml oder 20 nM) für die EGFR-Tyrosinkinase-Hemmung in intakten Tumorzellen. Erlotinib hemmt potent die EGFR-Aktivierung in intakten Zellen, einschließlich menschlicher HNS-Kopf- und Hals-Tumorzellen (IC50 20nM), DiFi-Darmkrebszellen und MDA MB-468-Brustkrebszellen. Erlotinib (1 μM) induziert Apoptose in menschlichen DiFi-Darmkrebszellen. Erlotinib hemmt das Wachstum einer Reihe von NSCLC-Zelllinien, einschließlich A549, H322, H3255, H358 H661, H1650, H1975, H1299, H596 mit IC50-Werten von 29 nM bis >20 μM. Erlotinib (2 μM) hemmt signifikant das Wachstum von AsPC-1- und BxPC-3-Pankreaszellen. Die Wirkungen von Erlotinib HCl in Kombination mit Gemcitabin werden bei KRAS-mutierten Pankreaskrebszellen als additiv angesehen. Zehn Mikromolar Erlotinib hemmt die EGFR-Phosphorylierung an den Y845 (Src-abhängige Phosphorylierung) und Y1068 (Auto-Phosphorylierung) Stellen. Die Kombination mit Erlotinib könnte die Rapamycin-stimulierte Akt-Aktivität herabregulieren und einen synergistischen Effekt auf die Zellwachstumshemmung erzeugen.
In vivo Bei Dosen von 100 mg/kg verhindert Erlotinib vollständig die EGF-induzierte Autophosphorylierung von EGFR in menschlichen HN5-Tumoren, die als Xenografts in athymischen Mäusen wachsen, und des hepatischen EGFR der behandelten Mäuse. Erlotinib reduziert das Wachstum von xenotransplantierten menschlichen AML-Zellen.
Merkmale OSI 420 ist ein wichtiger aktiver Metabolit von Erlotinib.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[1]
  • Kinase-Assays

    96-Well-Platten werden über Nacht bei 37 °C mit 100 μL pro Well von 0,25 mg/mL PGT in PBS beschichtet. Überschüssiges PGT wird durch Absaugen entfernt und die Platte 3-mal mit Waschpuffer (0,1% Tween 20 in PBS) gewaschen. Die Kinase-Reaktion wird in 50 μL von 50 mM HEPES (pH 7,3) durchgeführt, das 125 mM Natriumchlorid, 24 mM Magnesiumchlorid, 0,1 mM Natriumorthovanadat, 20 μM ATP, 1,6 μg/mL EGF und 15 ng EGFR enthält, affinitätsgereinigt aus A431-Zellmembranen. Erlotinib HCl in DMSO wird zugegeben, um eine finale DMSO-Konzentration von 2,5% zu ergeben. Die Phosphorylierung wird durch Zugabe von ATP initiiert und erfolgte 8 Minuten bei Raumtemperatur unter ständigem Schütteln. Die Kinase-Reaktion wird durch Absaugen der Reaktionsmischung beendet und 4-mal mit Waschpuffer gewaschen. Phosphoryliertes PGT wird durch 25-minütige Inkubation mit 50 μL pro Well HRP-konjugiertem PY54 Anti-Phosphotyrosin-Antikörper gemessen, verdünnt auf 0,2 μg/mL in Blockierpuffer (3% BSA und 0,05% Tween 20 in PBS). Der Antikörper wird durch Absaugen entfernt und die Platte 4-mal mit Waschpuffer gewaschen. Das kolorimetrische Signal wird durch Zugabe von TMB Microwell Peroxidase Substrate, 50μL pro Well, entwickelt und durch Zugabe von 0,09 M Schwefelsäure, 50 μL pro Well, gestoppt. Phosphotyrosin wird durch Messung der Absorption bei 450 nm geschätzt. Das Signal für Kontrollen beträgt typischerweise 0,6-1,2 Absorptionseinheiten, mit praktisch keinem Hintergrund in Wells ohne AlP, EGFR oder PGT und ist proportional zur Inkubationszeit von 10 Minuten.
Zell-Assay:

[3]
  • Zelllinien

    A549, H322, H3255, H358 H661, H1650, H1975, H1299, H596 cells

  • Konzentrationen

    30 nM-20 μM

  • Inkubationszeit

    72 hour

  • Methode

    Exponentially growing cells are seeded in 96-well plastic plates and exposed to serial dilutions of erlotinib, pemetrexed, or the combination at a constant concentration ratio of 4:1 in triplicates for 72 h. Cell viability is assayed by cell count and the 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide assay. Growth inhibition is expressed as the percentage of surviving cells in drug-treated versus PBS-treated control cells (which is considered as 100% viability). The IC50 value is the concentration resulting in 50% cell growth inhibition by a 72-h exposure to drug(s) compared with untreated control cells and is calculated by the CalcuSyn software.
Tierstudie:

[7]
  • Tiermodelle

    Male 5-week-old BALB-nu/nu mice with HPAC

  • Dosierungen

    50 mg/kg

  • Verabreichung

    Oral administration

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17932674/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9354447/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17545550/
  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=18566242
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17121914/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15166626/
  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=22966286

Kundenproduktvalidierung

<p>Mean plasma concentration vs. time after single-dose oral administration of  CCB and ERT in six Wistar rats.</p>

Daten von [ Sci Pharm , 2012 , 80, 633-646 ]

Sellecks DesMethyl Erlotinib (OSI-420) HCl Wurde zitiert von 23 Publikationen

Erlotinib-A substrate and inhibitor of OATP2B1: pharmacokinetics and CYP3A-mediated metabolism in rSlco2b1-/- and SLCO2B1+/+ rats [ Drug Metab Dispos, 2025, 53(5):100069] PubMed: 40239314
Simultaneous quantification of atorvastatin, erlotinib and OSI-420 in rat serum and liver microsomes using a novel liquid chromatography-mass spectrometry method [ J Pharm Biomed Anal, 2023, 236:115716] PubMed: 37722165
Early [18]FDG PET/CT scan predicts tumor response in head and neck squamous cell cancer patients treated with erlotinib adjusted per smoking status [ Front Oncol, 2022, 12:939118] PubMed: 36110959
Establishment and Characterization of NCC-PMP1-C1: A Novel Patient-Derived Cell Line of Metastatic Pseudomyxoma Peritonei [ J Pers Med, 2022, 12(2)258] PubMed: 35207746
Major histocompatibility complex class I molecule expression by pancreatic cancer cells is regulated by activation and inhibition of the epidermal growth factor receptor [ Immunol Res, 2022, 10.1007/s12026-022-09262-3] PubMed: 35303241
Establishment and characterization of NCC-UPS4-C1: a novel cell line of undifferentiated pleomorphic sarcoma from a patient with Li-Fraumeni syndrome [ Hum Cell, 2022, 10.1007/s13577-022-00671-y] PubMed: 35118583
Establishment and characterization of NCC-MFS4-C1: a novel patient-derived cell line of myxofibrosarcoma [ Hum Cell, 2021, 34(6):1911-1918] PubMed: 34383271
Establishment and characterization of the NCC-GCTB4-C1 cell line: a novel patient-derived cell line from giant cell tumor of bone [ Hum Cell, 2021, 10.1007/s13577-021-00639-4] PubMed: 34731453
Establishment and characterization of novel patient-derived cell lines from giant cell tumor of bone [ Hum Cell, 2021, 10.1007/s13577-021-00579-z] PubMed: 34304386
Bioanalysis of erlotinib, its O-demethylated metabolites OSI-413 and OSI-420, and other metabolites by liquid chromatography-tandem mass spectrometry with additional ion mobility identification [ J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 2021, 1166:122554] PubMed: 33540147

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