OSI-930

Katalog-Nr.S1220 Charge:S122001

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Technische Daten

Formel

C22H16F3N3O2S
Molekulargewicht 443.44 CAS-Nr. 728033-96-3
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 89 mg/mL (200.7 mM)
Ethanol 3 mg/mL (6.76 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung OSI-930 ist ein potenter Inhibitor von Kit (c-Kit), KDR und CSF-1R mit IC50 von 80 nM, 9 nM bzw. 15 nM; diese Verbindung ist auch potent gegenüber Flt-1, c-Raf und Lck und hat eine geringe Aktivität gegen PDGFRα/β, Flt-3 und Abl. Phase 1.
Ziele
FLT1
(Cell-free assay)		 KDR
(Cell-free assay)		 CSF-1R
(Cell-free assay)		 LCK
(Cell-free assay)		 C-Raf
(Cell-free assay)		 Mehr anzeigen
8 nM 9 nM 15 nM 22 nM 41 nM
In vitro OSI-930 hemmt die Zellproliferation in der HMC-1-Zelllinie mit einer IC50 von 14 nM ohne signifikanten Einfluss auf das Wachstum der COLO-205-Zelllinie, die keinen konstitutiv aktiven mutierten Rezeptor-Tyrosinkinase exprimiert. Darüber hinaus induziert diese Verbindung auch die Apoptose in der HMC-1-Zelllinie mit einer EC50 von 34 nM. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigt, dass diese Chemikalie gereinigtes, rekombinantes Cytochrom P450 (P450) 3A4 mit einem Ki von 24 μM zeit- und konzentrationsabhängig inaktiviert.
In vivo OSI-930, oral verabreicht in der maximal wirksamen Dosis von 200 mg/kg mittels Magensonde, zeigt eine potente Antitumoraktivität in einem breiten Spektrum präklinischer Xenograft-Modelle, einschließlich HMC-1, NCI-SNU-5, COLO-205 und U251 Xenograft-Modelle.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • Proteinkinase-Assays

    Proteinkinase-Assays werden entweder intern mittels ELISA-basierter Assay-Methoden (Kit, KDR, PDGFRα und PDGFRβ) oder mittels einer radiometrischen Methode durchgeführt. Die internen ELISA-Assays verwendeten Poly(Glu:Tyr) als Substrat, gebunden an die Oberfläche von 96-Well-Assay-Platten; die Phosphorylierung wird dann unter Verwendung eines Antiphosphotyrosin-Antikörpers, konjugiert an HRP, nachgewiesen. Der gebundene Antikörper wird dann unter Verwendung von ABTS als Peroxidase-Substrat durch Messung der Absorption bei 405/490 nm quantifiziert. Alle Assays verwenden gereinigte rekombinante Kinase-katalytische Domänen, die entweder in Insektenzellen oder in Bakterien exprimiert werden. Das für interne Assays verwendete Kit- und EGFR-Protein wird intern hergestellt; andere Enzyme werden bezogen. Rekombinantes Kit-Protein wird als NH2-terminales Glutathion-S-Transferase-Fusionsprotein in Insektenzellen exprimiert und ist initial als nicht-phosphoryliertes (nicht-aktiviertes) Enzym mit einem relativ hohen Km für ATP (400 μM) gereinigt. In einigen Assays wird eine aktivierte (Tyrosin-phosphorylierte) Form des Enzyms durch Inkubation mit 1 mM ATP für 1 Stunde bei 30 °C hergestellt. Das phosphorylierte Protein wird dann durch eine Entsalzungssäule geleitet, um den Großteil des ATP zu entfernen und bei –80 °C in Puffer mit 50 % Glycerin gelagert. Das resultierende Präparat hat eine deutlich höhere spezifische Aktivität und einen niedrigeren Km für ATP (25 μM) als das initiale nicht-phosphorylierte Präparat. Die Hemmung der Kit-Autophosphorylierung durch diese Verbindung wird durch Inkubation des nicht-phosphorylierten Enzyms bei 30 °C in Gegenwart von 200 μM ATP und verschiedenen Konzentrationen dieser Chemikalie untersucht. Die Reaktion wird durch Entnahme von Aliquoten in SDS-PAGE-Probenpuffer und anschließendes Erhitzen auf 100 °C für 5 Minuten gestoppt. Der Grad der Phosphorylierung von Kit wird dann durch Immunoblotting für sowohl Gesamt-Kit als auch phosphoryliertes Kit bestimmt.
Zell-Assay:[1]
  • Zelllinien

    HMC-1 and COLO-205

  • Konzentrationen

    0--1 μM

  • Inkubationszeit

    48 hours

  • Methode

    For assays of cell proliferation and apoptosis, cells are seeded into 96-well plates and incubated for 2 to 3 days in the presence of OSI-930 at various concentrations. Inhibition of cell growth is determined by luminescent quantitation of the intracellular ATP content using CellTiterGlo. Induction of caspase-dependent apoptosis by this compound is quantitated by an enzymatic caspase 3/7 assay. Inhibition of angiogenesis by this chemical is monitored using the rat aortic ring endothelial sprout outgrowth assay. Sections of aorta are prepared from CO2-euthanized male rats and cultured in vitro in a collagen matrix in the presence or absence of this compound. The collagen matrix is prepared from type 1 rat tail collagen solubilized in 0.1% acetic acid at 3 mg/mL, which is combined with 0.125 volume collagen buffer (0.05 N NaOH, 200 mM HEPES, 260 mM NaHCO3), 0.125 volume of medium 199, 0.0125 volume of 1 M NaOH, and 1% GlutaMax. Aortic rings are embedded in 0.4 mL of this matrix in six-well plates, to which 0.5 mL endothelial basal medium and the appropriate amount of this chemical is added; the rings are then incubated for 10 days and the resultant angiogenic sprout outgrowth is digitally quantitated from images by measurement of the sprout-containing area within a series of concentric rings around the aortic tissue area.
Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    HMC-1, NCI-SNU-5, COLO-205 and U251 cells are injected s.c. into the right flank of CD1 nu/nu mice.

  • Dosierungen

    ≤200 mg/kg

  • Verabreichung

    Administered via p.o.

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16424037/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21068193/

Kundenproduktvalidierung

RE-luc2P-HEK293 cells were pretreated with 1uM OSI-930 (green), 20uM TBB (blue), 10uM CKI-7 (purple), or 10uM H-89 (orange) for 16 h and infected with Y. enterocolitica WA or Y. pestis Ind195 at MOI 1 and 20, respectively, for 1 h. Following stimulation with 10 ng/ml TNF-α at 5 h post-infection, luciferase activity was measured 24 h post-infection. Results were determined from two independent experiments performed in triplicate. A"*" denotes that the % NF-κβ inhibition using the inhibitors was significantly different (p<0.05) compared to the no drug control (black). The relative NF-κB inhibition by Yersinia infection was determined as a percentage of luciferase activity in bacteria-infected cells relative to luciferase activity in bacteria-free control cells.

Daten von [ BMC Microbiol , 2013 , 13, 249 ]

<p> </p><p>Table 2. shows the reversal effect of OSI-930 and Fumitremorgin C (FTC) on the cytotoxicity of mitoxantrone to HEK293/pcDNA3.1 and HEK293-ABCG2-482-R2.<sup>a</sup>IC<sub>50</sub>: concentration that inhibited cell survival by 50% (means ± SD). <sup>b</sup>FR: fold-resistance was the value of that IC<sub>50</sub> value for mitoxantrone of HEK293/pcDNA3.1 cells was divided by IC<sub>50</sub> value for mitoxantrone of HEK293/pcDNA3.1 and HEK293-ABCG2-482-R2 cells in the absence or presence of OSI-930 and Fumitremorgin C (FTC). Values in table are representative of at least three independent experiments performed in triplicate.</p>

,

<p>For MTT assays, cells (2,000 ~ 5,000 cells/well) were subcultured into 96-well plates according to their growth properties. Cell proliferation was assayed at 72 hr after treatment of OSI-930 by adding 20 μl of 5 mg/ml 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) solution per 100 μl of growth medium. After incubating for 3-4 h at 37°C, the media were removed and 150 µl/well of MTT solvent (either absolute DMSO or isopropanol containing 4 mM HCl and 0.1% Nonidet-40) was added to dissolve the formazan</p>

, , Dr. Yong-Weon Yi from Georgetown University Medical Center

Sellecks OSI-930 Wurde zitiert von 7 Publikationen

Orthogonal proteogenomic analysis identifies the druggable PA2G4-MYC axis in 3q26 AML [ Nat Commun, 2024, 15(1):4739] PubMed: 38834613
Small-Molecule and CRISPR Screening Converge to Reveal Receptor Tyrosine Kinase Dependencies in Pediatric Rhabdoid Tumors. [ Cell Rep, 2019, 28(9):2331-2344] PubMed: 31461650
TLR7/8-agonist-loaded Nanoparticles Promote the Polarization of Tumour-Associated Macrophages to Enhance Cancer Immunotherapy [ Nat Biomed Eng, 2018, 2(8):578-588] PubMed: 31015631
Targeting a cell state common to triple-negative breast cancers [Muellner MK, et al. Mol Syst Biol, 2015, 11(1):789] PubMed: 25699542
Dual inhibition of EGFR and MET induces synthetic lethality in triple-negative breast cancer cells through downregulation of ribosomal protein S6. [Yi YW, et al. Int J Oncol, 2015, 47(1):122-32] PubMed: 25955731
c-KIT signaling is targeted by pathogenic Yersinia to suppress the host immune response. [Micheva-Viteva SN, et al. BMC Microbiol, 2013, 13(1):249] PubMed: 24206648
OSI-930 analogues as novel reversal agents for ABCG2-mediated multidrug resistance. [Kuang Y, et al. Biochem Pharmacol, 2012, 84(6):766-74] PubMed: 22750060

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