PF-04217903

Katalog-Nr.S1094 Charge:S109407

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Technische Daten

Formel

C19H16N8O
Molekulargewicht 372.38 CAS-Nr. 956905-27-4
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 74 mg/mL (198.72 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
2%DMSO 30%PEG300 2%Tween80 66%ddH2O

Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.

 2.000mg/ml (5.37mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 20 μL of 100 mg/ml clarified DMSO stock solution to 300 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 20 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 660 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung PF-04217903 ist ein selektiver ATP-kompetitiver c-Met-Inhibitor mit einer IC50 von 4,8 nM in der A549-Zelllinie, anfällig für onkogene Mutationen (keine Aktivität gegenüber Y1230C-Mutante). Phase 1.
Ziele
c-Met
(A549 cells)
4.8 nM
In vitro PF-04217903 ist selektiver als Staurosporin oder PF-02341066 und weist eine >1000-fache Selektivität für c-Met gegenüber einer Gruppe von 208 Kinasen auf, obwohl es anfälliger für onkogene Mutationen von c-Met ist, die die Wirksamkeit abschwächen, als PF-02341066. Zusätzlich zu WT c-Met zeigt diese Verbindung eine ähnliche Wirksamkeit bei der Hemmung der Aktivität von c-Met-H1094R, c-Met-R988C und c-Met-T1010I mit IC50-Werten von 3,1 nM, 6,4 nM bzw. 6,7 nM, hat aber keine hemmende Aktivität gegen c-Met-Y1230C mit einem IC50-Wert von >10 μM. Diese Chemikalie hemmt in Kombination mit Sunitinib signifikant Endothelzellen, aber nicht die Tumorzellen B16F1, Tib6, EL4 und LLC Sie hemmt signifikant das klonogene Wachstum von LXFA 526L und LXFA 1647L mit IC50-Werten von 16 nM bzw. 13 nM, was einen additiven Effekt ergibt, wenn sie in Kombination mit Cetuximab verwendet wird. Diese Verbindung hemmt potent c-Met-gesteuerte Prozesse wie Zellwachstum, Motilität, Invasion und Morphologie einer Vielzahl von Tumorzellen. Ihre Behandlung (2 μM) erhöhte den Zelltod von GTL-16-Zellen, was die Herunterregulierung von phosphoryliertem 4E-BP1, ERK/MAPK-assoziierten Proteinen und dem PI3K/AKT-Signalweg beinhaltet.
In vivo Obwohl die Kombination von PF-04217903 und Sunitinib das Tumorwachstum in den Sunitinib-sensitiven Tumormodellen B16F1 und Tib6 nicht hemmen konnte, hemmte sie das Tumorwachstum in Sunitinib-resistenten EL4- und LLC-Tumormodellen im Vergleich zu Sunitinib oder dieser Verbindung allein signifikant, indem sie die Gefäßerweiterung signifikant blockierte, was auf eine funktionelle Rolle der HGF/c-Met-Achse in den Sunitinib-resistenten Tumoren hinweist.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • Zelluläre c-Met-Phosphorylierung ELISA

    A549-Zellen mit endogenem humanem WT c-Met werden in 96-Well-Platten in Wachstumsmedium ausgesät und über Nacht kultiviert. Am zweiten Tag des Assays wird das Wachstumsmedium durch serumfreies Medium (mit 0,04 % BSA) ersetzt. Serielle Verdünnungen dieser Verbindung werden zu jeder Vertiefung gegeben, und die Zellen werden 1 Stunde bei 37 °C inkubiert. Dann werden 40 ng/mL HGF zu den Zellen für 20 Minuten hinzugefügt. Die Zellen werden einmal mit HBSS gewaschen, das mit 1 mM Na3VO4 ergänzt ist, und Proteinlysate werden aus den Zellen mittels Lysepuffer hergestellt. Die Phosphorylierung von c-Met wird mittels einer ELISA-Methode bewertet, die Fängerantikörper spezifisch für c-Met und einen Detektionsantikörper spezifisch für phosphorylierte Tyrosinreste verwendet. Mit Antikörpern beschichtete Platten werden in Anwesenheit von Proteinlysaten über Nacht bei 4 °C inkubiert und siebenmal mit 1 % Tween 20 in PBS gewaschen. HRP-PY20 (Meerrettichperoxidase-konjugiertes Anti-Phosphotyrosin) wird 1:500 in Blockierungspuffer verdünnt und für 30 Minuten zu jeder Platte gegeben. Die Platten werden dann erneut gewaschen, und TMB-Peroxidase-Substrat wird hinzugefügt, um die HRP-abhängige kolorimetrische Reaktion einzuleiten, und die Reaktion wird durch Zugabe von 0,09 N H2SO4 gestoppt. ELISA-Endpunkte sind die bei 450 nm gemessene Absorption mittels eines Spektrophotometers. Der IC50-Wert wird durch Anpassung der Konzentrations-Antwort-Kurve unter Verwendung eines Microsoft Excel-basierten Vier-Parameter-Analysemet berechnet.
Zell-Assay:[2]
  • Zelllinien

    B16F1, Tib6, EL4, and LLC, HUVECs and C166 cells

  • Konzentrationen

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~2 μM

  • Inkubationszeit

    4 days

  • Methode

    Cells are treated with different concentrations of PF-04217903 for 4 days. Cell proliferation is assessed by counting content of each well using a Coulter counter machine.
Tierstudie:[2]
  • Tiermodelle

    Immunodeficient nude mice (nu/nu) subcutaneously implanted with tumor cell lines B16F1, EL4, LLC, or Tib6

  • Dosierungen

    45 mg/kg

  • Verabreichung

    Orally

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19459657/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20952508/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21273060/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21936566/

Kundenproduktvalidierung

Clonogenicity of LXFA 526L and LXFA 1647L with titration of the MET inhibitor PF-04217903 and combination of PF-04217903 at 0.1 uM with 0.66 uM cetuximab.

Daten von [ Eur J Cancer , 2011 , 47(8), 1231-43 ]

<p>Western blot analysis of c-Met, MAPK and Akt. 0-100nM PF04217903 was added.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

(A) p-MET, p-eIF4E, and p-ERK1/2 levels in S462 cells 24 hours after treatment with 1 μM PF04217903 and 750 nM PD901. (B) Change in cell number after treatment with 1 μM PF04217903 (PF903) and/or 750 nM PD901. Graph represents the average log2 of fold change in cell number 72 hours after treatment relative to time 0 (mean ± SD, n = 3).

Daten von [ , , J Clin Invest, 2016, 126(6):2181-90 ]

MET signaling inhibition attenuated the invasion and metastasis-promoting effects induced by VEGF inhibition in hepa1-6 orthotopic models. Inhibitory effects of VEGF antibody, PF-04217903 alone, and their combination on HCC growth and intrahepatic metastasis in the hepa1-6 orthotopic models. Tumor volumes and numbers of tumor foci in the orthotopic implantation models were measured and quantified.

Daten von [ , , J Exp Clin Cancer Res, 2018, 37(1):93 ]

Sellecks PF-04217903 Wurde zitiert von 24 Publikationen

Divergent Polypharmacology-Driven Cellular Activity of Structurally Similar Multi-Kinase Inhibitors through Cumulative Effects on Individual Targets [ Cell Chem Biol, 2019, 10.1016/j.chembiol.2019.06.003] PubMed: 31257184
Liver X Receptor Agonism Sensitizes a Subset of Hepatocellular Carcinoma to Sorafenib by Dual-Inhibiting MET and EGFR. [ Neoplasia, 2019, 22(1):1-9] PubMed: 31751859
Off-target based drug repurposing opportunities for tivantinib in acute myeloid leukemia [ Sci Rep, 2019, 9(1):606] PubMed: 30679640
DRUGPATH - a novel bioinformatic approach identifies DNA-damage pathway as a regulator of size maintenance in human ESCs and iPSCs [ Sci Rep, 2019, 9(1):1897] PubMed: 30760778
Hgf/Met activation mediates resistance to BRAF inhibition in murine anaplastic thyroid cancers. [ J Clin Invest, 2018, 128(9):4086-4097] PubMed: 29990309
The dual blockade of MET and VEGFR2 signaling demonstrates pronounced inhibition on tumor growth and metastasis of hepatocellular carcinoma [Zhang Y, et al. J Exp Clin Cancer Res, 2018, 37(1):93] PubMed: 29712569
MET-targeting antibody (emibetuzumab) and kinase inhibitor (merestinib) as single agent or in combination in a cancer model bearing MET exon 14 skipping. [ Invest New Drugs, 2018, 36(4):536-544] PubMed: 29188469
Reactive Neutrophil Responses Dependent on the Receptor Tyrosine Kinase c-MET Limit Cancer Immunotherapy. [ Immunity, 2017, 47(4):789-802] PubMed: 29045907
Cabozantinib Eradicates Advanced Murine Prostate Cancer by Activating Antitumor Innate Immunity. [ Cancer Discov, 2017, 7(7):750-765] PubMed: 28274958
Cotargeting MNK and MEK kinases induces the regression ofNF1-mutant cancers [ J Clin Invest., 2016, 126(6):2181-2190] PubMed: None

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