Danusertib (PHA-739358)

Katalog-Nr.S1107 Charge:S110703

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Technische Daten

Formel

C26H30N6O3
Molekulargewicht 474.55 CAS-Nr. 827318-97-8
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 95 mg/mL (200.18 mM)
Ethanol 34 mg/mL (71.64 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Danusertib (PHA-739358) ist ein Aurora kinase Inhibitor für Aurora A/B/C mit IC50 von 13 nM/79 nM/61 nM in zellfreien Assays, mäßig potent gegenüber Abl, TrkA, c-RET und FGFR1, und weniger potent gegenüber Lck, VEGFR2/3, c-Kit, CDK2, etc. Es induziert Apoptosis, Zellzyklusarrest und Autophagy. Diese Verbindung befindet sich in Phase 2.
Ziele
Aurora A
(Cell-free assay)		 Abl
(Cell-free assay)		 RET
(Cell-free assay)		 TrkA
(Cell-free assay)		 FGFR1
(Cell-free assay)		 Mehr anzeigen
13 nM 25 nM 31 nM 31 nM 47 nM
In vitro Danusertib (PHA-739358) hemmt die Aktivitäten anderer Kinasen wie FGFR1, Abl, Ret und Trka, mit IC50 von 47 nM, 25 nM, 31 nM bzw. 31 nM. In einem Zellassay durchlaufen nach Behandlung von Wildtyp- und p53-defizienten MEFs mit dieser Verbindung die Wildtyp-Zellen einen Arrest in der Mitose (4N), der bis zu 48 Stunden anhält. Die p53-defizienten Zellen verharren dagegen nicht im 4N-DNA-Stadium, sondern fahren mit zusätzlichen Runden der DNA-Synthese fort, um >8N zu werden. Die Behandlung damit führt zu einem Anstieg der p53-Proteinspiegel und einem damit verbundenen Anstieg des p21-Proteins, das bekanntermaßen transkriptionell durch p53 reguliert wird. Steigende Konzentrationen von Danusertib führen nach 48 Stunden zu einer dosisabhängigen Reduktion des Zellwachstums in BCR-ABL-positiven (K562, BV173) und BCR-ABL-negativen (HL60) Zellen.
In vivo Die Verabreichung von 25 mg/kg S1107 an HL-60 Xenograft-Ratten führt zu einer 75%igen Hemmung des Tumorwachstums mit vollständiger Regression bei einem Tier. S1107 führt zu einer Biomarker-Modulation, begleitet von einer Hemmung des Tumorwachstums. Dies ist vereinbar mit einem erwarteten Wirkmechanismus der Aurora Kinase-Hemmung. S1107 hemmt signifikant die Proliferation von K562-Zellen und unterdrückt das Tumorwachstum während der 10-tägigen Behandlungsperiode praktisch vollständig.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • Biochemische Kinase-Assays

    Die Km-Werte für ATP und das spezifische Substrat werden zunächst bestimmt, und jeder Assay wird dann bei optimierten ATP- (2Km) und Substrat-Konzentrationen (5Km) durchgeführt. Diese Einstellung ermöglichte den direkten Vergleich der IC50-Werte von Danusertib über das angewandte Kinase-Selektivitätsscreening-Panel zur Bewertung des Selektivitätsprofils.
Zell-Assay:[3]
  • Zelllinien

    CD34+ cells

  • Konzentrationen

    5 μM

  • Inkubationszeit

    5 days

  • Methode

    For short-term expansion assays, 1 × 103 CD34+ cells are plated in triplicates in 96-well plates containing 100 μL of serum-free medium per well supplemented with human stem-cell factor (100 ng/mL), human Flt-3 Ligand (100 ng/mL), human thrombopoietin (50 ng/mL), human interleukin-3 and -6 (IL-3 and IL-6, respectively, both 20 ng/mL), and granulocyte colony-stimulating factor (20 ng/mL) along with Danusertib (PHA-739358) at the indicated concentrations. After 5 days, an additional 100 μL of cytokine and this compound containing medium are added. Cell numbers within each individual well are estimated on days 3, 6, and 9 or on days 3, 6, and 12 for healthy donor samples.
Tierstudie:[3]
  • Tiermodelle

    Female SCID mice

  • Dosierungen

    15 mg/kg

  • Verabreichung

    Intraperitoneally

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18089710/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17125279/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18268096/

Kundenproduktvalidierung

Mice bearing subcutaneous allografts of conditional patched mutant tumor cells were treated twice weekly with vehicle (saline) or 30 mg/kg PHA-739358. (B)Images of tumors. (C) Tumor weights. Each point represents a single tumor, and grey lines represent mean tumor weights, which were significantly different between vehicle and PHA-739358 treated mice (p < 0.05, based on paired two-tailed t-test).

Daten von [ Cancer Res , 2013 , 73(20), 6310-22 ]

AsPC-1 cells were treated with PHA-739358 (PHA) (3 uM), imatinib (15 uM), or combination of PHA and imatinib for 72 hours and Bcl2 and Bcl-xL expression levels by Western blotting.

Daten von [ Biochem Pharmacol , 2012 , 83(4), 452-61 ]

<p>For MTT assays, cells (2,000 ~ 5,000 cells/well) were subcultured into 96-well plates according to their growth properties. Cell proliferation was assayed at 72 hr after treatment of PHA-739358 by adding 20 μl of 5 mg/ml 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) solution per 100 μl of growth medium. After incubating for 3-4 h at 37°C, the media were removed and 150 µl/well of MTT solvent (either absolute DMSO or isopropanol containing 4 mM HCl and 0.1% Nonidet-40) was added to dissolve the formazan. The absorbance of each well was measured by ELx808 (BioTek, Winooski, VT) or Wallac Victor2 (Perkin-Elmer Life Sciences, Boston, MA) Microplate Reader. Viable cells are presented as percent of control, vehicle-treated cells.</p>

, , Dr. Yong-Weon Yi from Georgetown University Medical Center

<p>Western blot analysis of Histone and Aurora kinase. 0-10μM PHA739358 was added.</p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

Sellecks Danusertib (PHA-739358) Wurde zitiert von 49 Publikationen

The molecular basis of Abelson kinase regulation by its αI-helix [ Elife, 2024, 12RP92324] PubMed: 38588001
Inhibition of epigenetic and cell cycle-related targets in glioblastoma cell lines reveals that onametostat reduces proliferation and viability in both normoxic and hypoxic conditions [ Sci Rep, 2024, 14(1):4303] PubMed: 38383756
Visualization strategies to aid interpretation of high-dimensional genotoxicity data [ Environ Mol Mutagen, 2024, 10.1002/em.22604] PubMed: 38757760
A biophysical framework for double-drugging kinases [ Proc Natl Acad Sci U S A, 2023, 120(34):e2304611120] PubMed: 37590418
DELs enable the development of BRET probes for target engagement studies in cells [ Cell Chem Biol, 2023, 30(8):987-998.e24] PubMed: 37490918
Combined inhibition of aurora kinases and Bcl-xL induces apoptosis through select BH3-only proteins [ J Biol Chem, 2023, 299(2):102875] PubMed: 36621626
High-throughput screen in vitro identifies dasatinib as a candidate for combinatorial treatment with HER2-targeting drugs in breast cancer [ PLoS One, 2023, 18(1):e0280507] PubMed: 36706086
A biophysical framework for double-drugging kinases [ bioRxiv, 2023, 2023.03.17.533217] PubMed: 36993258
A biophysical framework for double-drugging kinases [ bioRxiv, 2023, 10.1101/2023.03.17.533217; t] PubMed: None
Differential ABC transporter expression during hematopoiesis contributes to neutrophil-biased toxicity of Aurora kinase inhibitors [ Nat Commun, 2022, 13(1):6021] PubMed: 36224199

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