Torkinib (PP242)

Katalog-Nr.S2218 Charge:S221807

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Technische Daten

Formel

C16H16N6O
Molekulargewicht 308.34 CAS-Nr. 1092351-67-1
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 62 mg/mL (201.07 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Torkinib (PP242) ist ein selektiver mTOR-Inhibitor mit einer IC50 von 8 nM in zellfreien Assays; diese Verbindung zielt auf beide mTOR-Komplexe mit einer mehr als 10- bzw. 100-fachen Selektivität für mTOR gegenüber PI3Kδ bzw. PI3Kα/β/γ. Es induziert Mitophagy und Apoptosis.
Ziele
mTOR
(Cell-free assay)		 p110δ
(Cell-free assay)		 DNA-PK
(Cell-free assay)		 PDGFR
(Cell-free assay)
8 nM 0.10 μM 0.41 μM 0.41 μM
In vitro PP242 zeigt eine starke Selektivität für mTOR gegenüber anderen PI3K-Familienkinasen wie p110α, p110β, p110γ, p110δ und DNA-PK mit IC50-Werten von 1,96 μM, 2,2 μM, 1,27 μM, 0,102 μM bzw. 0,408 μM. Diese Verbindung zeigt eine gewisse hemmende Aktivität gegen Ret, PKCα, PKCβ und JAK2, während sie eine bemerkenswerte Selektivität gegen 215 andere Proteinkinasen aufweist. Im Gegensatz zu Rapamycin hemmt dieser Inhibitor sowohl mTORC1 als auch mTORC2. In BT549-Zellen hemmt diese chemische Behandlung (0,04-10 μM) die Phosphorylierung von Akt, dem mTOR-Substrat p70S6K und seinem nachgeschalteten Ziel S6 dosisabhängig. Es hemmt PKCα stark mit einem IC50-Wert von 49 nM. Niedrige Konzentrationen dieser Verbindung hemmen die Phosphorylierung von Akt S473 und höhere Konzentrationen hemmen teilweise Akt T308-P zusätzlich zu S473-P. Da dieses Mittel ein wirksamerer mTORC1-Inhibitor als Rapamycin ist, hemmt es die Proliferation primärer MEFs und die Phosphorylierung von 4EBP1 an T36/45 und S65 wirksamer als Rapamycin. Diese Verbindung, aber nicht Rapamycin, hemmt die cap-abhängige Translation stark, indem sie eine höhere Bindung zwischen 4EBP1 und eIF4E verursacht als Rapamycin. Es hemmt stark die Proliferation von p190-transformierten murinen BM-, SUP-B15- und K562-Zellen mit GI50-Werten von 12 nM, 90 nM bzw. 85 nM. Dieser Inhibitor hemmt auch das Wachstum solider Tumorzelllinien wie SKOV3, PC3, 786-O und U87 mit GI50-Werten von 0,49 μM, 0,19 μM, 2,13 μM bzw. 1,57 μM. Es ist auch wirksamer als Rapamycin bei der Zytoreduktion und Apoptose in multiplen Myelom (MM)-Zellen.
In vivo Die Verabreichung von PP242 ist in der Lage, die Phosphorylierung von Akt an S473 und T308 in Fett und Leber von Mäusen vollständig zu hemmen. Diese Verbindung hemmt die Phosphorylierung von Akt in der Skelettmuskulatur nur teilweise und ist wirksamer bei der Hemmung der Phosphorylierung von T308 als von S473, obwohl sie die Phosphorylierung von 4EBP1 und S6 vollständig hemmen kann. Die orale Verabreichung dieser Chemikalie verzögert die Leukämieentwicklung im Mausmodell stark und induziert eine Leukämieregression durch Hemmung der mTORC2- und mTORC1-Aktivierung, die mit einem Verlust der Zellgröße korreliert. Diese Behandlung hemmt das Wachstum von 8226-Zellen in Mäusen stark.
Merkmale Einer der ersten selektiven Inhibitoren, der die ATP-Domäne von mTOR angreift.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • In vitro mTOR (FRAP1) Kinase-Assay

    Rekombinantes mTOR wird mit dieser Verbindung in 2-fachen Verdünnungen über einen Konzentrationsbereich von 50-0,001 μM in einem Assay inkubiert, der 50 mM HEPES, pH 7,5, 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 0,01% Tween, 10 μM ATP (2,5 μCi γ-32P-ATP) und 3 μg/mL BSA enthält. Rekombinantes Ratten-PHAS-1/4EBP1 (2 mg/mL) wird als Substrat verwendet. Die Reaktionen werden durch Auftropfen auf Nitrozellulose beendet, die mit 1 M NaCl/1% Phosphorsäure gewaschen wird (etwa 6 Mal, jeweils 5-10 Minuten). Die Blätter werden getrocknet und die übertragene Radioaktivität durch Phosphorimaging quantifiziert. Der IC50-Wert wird durch Anpassung der Daten an eine sigmoide Dosis-Wirkungs-Kurve mit dem Prism-Softwarepaket berechnet.
Zell-Assay:[2]
  • Zelllinien

    MEFs

  • Konzentrationen

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~10 μM

  • Inkubationszeit

    72 hours

  • Methode

    Cells are treated with increasing concentrations of this compound for 72 hours in 96-well plates. After 72 hours of treatment, 10 μL of 440 μM resazurin sodium salt is added to each well, and after 18 hours, the florescence intensity in each well is measured using a top-reading florescent plate reader with excitation at 530 nm and emission at 590 nm.
Tierstudie:[3]
  • Tiermodelle

    Syngeneic (Balbc/J) mice with mouse p190-transformed BM cells to initiate leukemia, and female NSG mice injected (i.v.) with SUP-B15ffLuc cells or human Ph+ leukemia

  • Dosierungen

    ~60 mg/kg/day

  • Verabreichung

    Oral gavage

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18849971/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19209957/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20072130/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20686120/

Kundenproduktvalidierung

Synergistic effect of BMS-777607 with mTOR inhibitors in reduction of CSCs<sup>+24/44/ESA</sup> viability. CSCs<sup>+24/44/ESA</sup> at 5,000 cells per well with stem cell culture media in triplicate in an ultra-low adhesion plate were treated with 5 umol/L BMS-777607, 1 umol/L AZD8055, 1 umol/L RAD001, and 1 umol/L PP242 alone, or in their different combinations. Cells were cultured for 72 hours. Percentages of polyploid cells were determined by counting 300 cells from two different regions. Results shown here were from one of two experiments with similar results.

Daten von [ Mol Cancer Ther , 2014 , 13(1), 37-48 ]

HeLa cells were treated with MK2206 (1 uM), rapamycin (Rapa; 100 nM), PP242 (1 uM), BEZ235 (0.5 uM), U0126 (U0; 15 uM), BI-D1870 (BI; 10 uM), GNE-652 (1 uM), AZD1208 (3 uM), and the indicated inhibitor combinations for 3 h. Cell lysates were analyzed by immunoblot assays using indicated antibodies.

Daten von [ Mol Cell Biol , 2014 , 34(13), 2517-32 ]

AKT protein kinase activity controls protein synthesis by regulating the multistep process of mRNA translation at multiple stages from ribosome biogenesis to translation initiation and elongation. PC3-LN4 cells were treated with GSK690693 (5 uM) alone, or in combination with PP242 (2 uM) or AZD8055 (1 uM) for 24 h, and immunoblotting performed.

Daten von [ Cancer Res , 2013 , 73(11), 3402-11 ]

Pharmacological PP242 induces transport of TFEB to the nucleus. HeLa cells stably expressing TFEB (CF7) were incubated with the indicated kinase inhibitors and the electrophoretic mobility of TFEB was monitored by immunoblotting.

Daten von [ Autophagy , 2012 , 8(6), 903-14 ]

Sellecks Torkinib (PP242) Wurde zitiert von 108 Publikationen

RANKL blockade inhibits cancer growth through reversing the tolerogenic profile of tumor-infiltrating (plasmacytoid) dendritic cells [ J Immunother Cancer, 2025, 13(3)e010753] PubMed: 40081943
DSCC1 restrains 53BP1/RIF1 signaling at DNA double-strand breaks to promote homologous recombination repair [ Cell Rep, 2025, 44(4):115452] PubMed: 40117291
Changes in Melanoma Cell Morphology Following Inhibition of Cell Invasion by Third-Generation mTOR Kinase Inhibitors [ Int J Mol Sci, 2025, 26(16)7770] PubMed: 40869090
mTORC1 restricts TFE3 activity by auto-regulating its presence on lysosomes [ Mol Cell, 2024, S1097-2765(24)00832-3] PubMed: 39486419
Akt enhances the vulnerability of cancer cells to VCP/p97 inhibition-mediated paraptosis [ Cell Death Dis, 2024, 15(1):48] PubMed: 38218922
The mevalonate pathway contributes to breast primary tumorigenesis and lung metastasis [ Mol Oncol, 2024, 10.1002/1878-0261.13716] PubMed: 39119789
WWP1 inhibition suppresses the proliferation of pancreatic cancer cells by regulating the PI3K-AKT pathway [ J Gastroenterol, 2024, 10.1007/s00535-024-02192-x] PubMed: 39656237
Casein kinase 1α mediates phosphorylation of the Merkel cell polyomavirus large T antigen for β-TrCP destruction complex interaction and subsequent degradation [ mBio, 2024, 15(8):e0111724] PubMed: 38940554
TRIM44, a Novel Prognostic Marker, Supports the Survival of Proteasome-Resistant Multiple Myeloma Cells [ Cells, 2024, 13(17)1431] PubMed: 39273003
Mcam stabilizes a luminal progenitor-like breast cancer cell state via Ck2 control and Src/Akt/Stat3 attenuation [ NPJ Breast Cancer, 2024, 10(1):80] PubMed: 39277578

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