Ataluren (PTC124)

Katalog-Nr.S6003 Charge:S600302

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Technische Daten

Formel

C15H9FN2O3
Molekulargewicht 284.24 CAS-Nr. 775304-57-9
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 57 mg/mL (200.53 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Ataluren (PTC124) induziert selektiv das ribosomale Durchlesen von vorzeitigen, aber nicht normalen Terminationskodons mit einem EC50 von 0,1 μM in HEK293-Zellen und könnte eine Behandlung für genetische Störungen darstellen, die durch Nonsense-Mutationen verursacht werden (z. B. CF, verursacht durch CFTR-Nonsense-Mutation). Diese Verbindung befindet sich derzeit in Phase 3.
Ziele
CFTR (nonsense mutant)
(HEK293 cells)
In vitro

Ataluren (PTC124) ist ein potenteres Nonsense-Suppressionsmittel und zeigt eine 4- bis 15-fache Stimulierung des Read-through im Vergleich zu Kontrollen. Diese Verbindung (0,01-3 μM) fördert dosisabhängig das Durchlesen aller drei Nonsense-Kodons in HEK293-Zellen, die LUC-190 Nonsense-Allele enthalten, wobei der höchste Read-through bei UGA, gefolgt von UAG und dann UAA, zu beobachten ist, unterdrückt aber keine mehreren proximalen Nonsense-Kodons. Es ist am aktivsten, wenn eine Pyrimidin (insbesondere Cytosin, C) dem Nonsense-Kodons folgt. Übereinstimmend mit dem Reporterassay der stabilen Zelllinie fördert PTC124 (17 μM) eine signifikante Produktion von Dystrophin in primären Muskelzellen von Duchenne-Muskeldystrophie (DMD)-Patienten oder MDXMDX-Mäusen, die Dystrophin-Nonsense-Allele exprimieren. Es fördert selektiv das ribosomale Durchlesen von vorzeitigen, aber nicht normalen Terminationskodons, selbst bei Konzentrationen, die wesentlich höher sind als die Werte, die eine maximale Aktivität erreichen.

In vivo

Aufgrund der funktionellen Wiederherstellung der Dystrophinproduktion rettet die orale, intraperitoneale oder kombinierte Verabreichung von Ataluren (PTC124) über 2-8 Wochen teilweise das funktionelle Kraftdefizit in dystrophischen Muskeln von MDX-Mäusen und führt zu einem teilweisen Schutz vor kontraktionsinduzierten Verletzungen in den Extensor digitorum longus (EDL)-Muskeln sowie zu signifikanten Reduktionen der Serum-Kreatinkinase-Werte. Bei Cftr-/- Mäusen, die ein menschliches CFTR-G542X-Transgen exprimieren, unterdrückt die subkutane oder orale Verabreichung dieser Verbindung (~60 mg/kg) die G542X Nonsense-Mutation dosisabhängig, was zu einer signifikanten Wiederherstellung der Expression und Funktion des humanen (h)CFTR-Proteins führt, ohne Auswirkungen auf den Nonsense-vermittelten mRNA-Abbau (NMD) oder andere Aspekte der mRNA-Stabilität. Die Behandlung damit (60 mg/kg) stellt 29 % der normalen intestinalen transepithelialen cAMP-stimulierten Kurzschlussströme wieder her, die bei Cftr+/+-Mäusen beobachtet wurden, was einen signifikanten Vorteil darstellt.

Merkmale Zeigt orale Bioverfügbarkeit und ein angemessenes sicherheitstoxikologisches Profil.

Protokoll (aus Referenz)

Tierstudie:

[2]
  • Tiermodelle

    Cftr-/- hCFTR-G542X transgenic mice

  • Dosierungen

    ~60 mg/kg/day

  • Verabreichung

    Subcutaneous injection or oral administration

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17450125/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18272502/

Kundenproduktvalidierung

Effect of systemic ataluren treatment on mice with the Pax6<sup>Sey+/-</sup> phenotype. The black arrowhead indicates the lenticular stalk; the black arrow indicates the cornea; and the asterisk indicates the ciliary margin. WT, Pax6<sup>+/+</sup>; Mt, Pax6<sup>Sey/+</sup>; L, lens; r, retina. Original magnification, x5.

Daten von [ J Clin Invest , 2014 , 124(1), 111-6 ]

The effect of PTC124, compared with DMSO vehicle, was tested on the subunit c storage in TPP1 patient NPCs. Representative micrograph images are shown of cells immunostained to detect subunit c storage, following 72 h of treatment with 0.5% DMSO or 18 uM PTC124.

Daten von [ Hum Mol Genet , 2014 , 23(8), 2005-22 ]

Control and R120X RPE cells were stained for endogenous Gβ1 (green) and the membrane marker WGA (red). Gβ1 plasma membrane localization is disrupted in R120X RPE cells, but restored with treatment of either G418 or PTC124. N = 3 independent experiments with 300 cells per experiment.

Daten von [ Hum Mol Genet , 2014 , 10.1093/hmg/ddu42 ]

Endogenous full-length RP2 cDNA and protein can be restored in R120X fibroblasts by treatment with G418 and PTC124. (A) Treatment of R120X fibroblasts with a single 24 h dose of 500 uM G418 significantly increased RP2 mRNA levels compared with untreated cells. *P ≤ 0.05, values are mean ± 2 SEM, N = 3. (B) Agarose gel showing products of RT-qPCR amplification. GAPDH was used as an amplification control. (C) Treatment of R120X fibroblasts with a single 24 h dose of 750 uM, 500 uM G418 or 10 ug/ml PTC124 significantly increased RP2 protein levels compared with untreated R120X cells. *P ≤ 0.05, values are mean ± 2 SEM, N = 2. (D) Western blot showing increased RP2 protein levels in G418 and PTC124 treated R120X fibroblasts compared with untreated R120X cells.

Daten von [ Hum Mol Genet , 2014 , 10.1093/hmg/ddu42 ]

Sellecks Ataluren (PTC124) Wurde zitiert von 48 Publikationen

Inhibitors of the ubiquitin‑proteasome system rescue cellular levels and ion transport function of pathogenic pendrin (SLC26A4) protein variants [ Int J Mol Med, 2025, 55(5)69] PubMed: 40052591
Investigation of PTC124-mediated translational readthrough in a retinal organoid model of AIPL1-associated Leber congenital amaurosis [ Stem Cell Reports, 2022, 17(10):2187-2202] PubMed: 36084639
Translational Read-Through Drugs (TRIDs) Are Able to Restore Protein Expression and Ciliogenesis in Fibroblasts of Patients with Retinitis Pigmentosa Caused by a Premature Termination Codon in FAM161A [ Int J Mol Sci, 2022, 23(7)3541] PubMed: 35408898
Novel Translational Read-through-Inducing Drugs as a Therapeutic Option for Shwachman-Diamond Syndrome [ Biomedicines, 2022, 10(4)886] PubMed: 35453634
Translational readthrough of ciliopathy genes BBS2 and ALMS1 restores protein, ciliogenesis and function in patient fibroblasts [ EBioMedicine, 2021, 70:103515] PubMed: 34365092
Pharmacothérapie ciblée de la cholestase familiale intrahépatique progressive de type 2 (PFIC2) [ HAL OPEN SCIENCE, 2021, ] PubMed: None
Präklinische ex vivo-Effekte von CFTR-Modulatoren an humanen Rektumbiopsien zur Medikamentenentwicklung bei Mukoviszidose [ Universitätsmedizin Berlin, 2021, 10.17169/refubium-29871] PubMed: None
Pharmacological premature termination codon readthrough of ABCB11 in bile salt export pump deficiency: an in vitro study [ Hepatology, 2020, 10.1002/hep.31476] PubMed: 32702170
Loss of N-Glycanase 1 Alters Transcriptional and Translational Regulation in K562 Cell Lines [ G3 (Bethesda), 2020, 4;10(5):1585-1597] PubMed: 32265286
Nonsense suppression induced readthrough of a novel PAX6 mutation in patient-derived cells of congenital aniridia. [ Mol Genet Genomic Med, 2020, 10.1002/mgg3.1198] PubMed: 32125788

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