Fostamatinib (R788)

Katalog-Nr.S2625 Charge:S262501

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Technische Daten

Formel

C23H26FN6O9P
Molekulargewicht 580.46 CAS-Nr. 901119-35-5
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 116 mg/mL (199.84 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Fostamatinib (R788), ein Prodrug des aktiven Metaboliten R406, ist ein Syk-Inhibitor mit einer IC50 von 41 nM. Es hemmt Syk stark, aber nicht Lyn und ist 5-mal weniger potent gegenüber Flt3. Phase 3.
Ziele
Syk Adenosine A3 receptor Adenosine transporter Monoamine transporter
41 nM 81 nM 1.84 μM 2.74 μM
In vitro Fostamatinib (R788) ist ein Prodrug des Milztyrosinkinase (Syk)-Inhibitors R406. Es ist ein kompetitiver Inhibitor der ATP-Bindung mit einem Ki von 30 nM. Diese Verbindung hemmt dosisabhängig die anti-IgE-vermittelte CHMC-Degranulation mit einer EC50 von 56 nM. Sie hemmt auch die anti-IgE-induzierte Produktion und Freisetzung von LTC4 sowie von Zytokinen und Chemokinen, einschließlich TNFα, IL-8 und GM-CSF. Die Hemmung von Syk durch R788 führt zur Hemmung aller Phosphorylierungsereignisse nach der Syk-Signalgebung. Neben der FcϵRI-Signalgebung in CHMC hemmt es am stärksten die Signalgebung von IL-4- und IL-2-Rezeptoren. Es hemmt spezifisch die FcγR-Signalgebung in menschlichen Mastzellen, Makrophagen und Neutrophilen. R788 kann lokale entzündliche Verletzungen, die durch Immunkomplexe vermittelt werden, hemmen. Es induziert die Apoptose der Mehrheit der untersuchten DLBCL-Zelllinien. In R788-sensiblen DLBCL-Zelllinien hemmt diese Verbindung spezifisch sowohl die tonische als auch die Liganden-induzierte BCR-Signalgebung (Autophosphorylierung von SYK525/526 und SYK-abhängige Phosphorylierung des B-Zell-Linker-Proteins [BLNK]).
In vivo Die orale Verabreichung von Fostamatinib (R788) an Mäuse reduziert die immunkomplexvermittelte Entzündung bei einer inversen passiven Arthus-Reaktion und zwei antikörperinduzierten Arthritismodellen. In einer anderen Studie hemmt es effektiv die BCR-Signalgebung in vivo, was zu einer reduzierten Proliferation und Überleben der malignen B-Zellen führt und das Überleben der behandelten Tiere signifikant verlängert. Diese Verbindung zeigt auch eine signifikante Reduktion wichtiger Entzündungsmediatoren wie TNFalpha, IL-1, IL-6 und IL-18, was zu einer reduzierten Entzündung und Knochenzerstörung in Modellen der rheumatoiden Arthritis führt.
Merkmale Wird in vivo in seinen aktiven Metaboliten R406 umgewandelt.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[1]
  • Fluoreszenzpolarisations-Kinase-Assay und Ki-Bestimmung

    Die Fluoreszenzpolarisationsreaktionen werden durchgeführt. Zur Ki-Bestimmung werden doppelte 200-μL-Reaktionen bei acht verschiedenen ATP-Konzentrationen von 200 μM (2-fache serielle Verdünnungen) in Gegenwart von entweder DMSO oder Fostamatinib (R788) bei 125, 62,5, 31,25, 15,5 oder 7,8 nM angesetzt. Zu verschiedenen Zeitpunkten werden 20 μL jeder Reaktion entnommen und gequencht, um die Reaktion zu stoppen. Für jede Konzentration dieser Verbindung wird die Reaktionsrate bei jeder ATP-Konzentration bestimmt und gegen die ATP-Konzentration aufgetragen, um den scheinbaren Km und Vmax (maximale Rate) zu bestimmen. Schließlich wird der scheinbare Km (oder scheinbare Ki/Vmax) gegen die Inhibitorkonzentration aufgetragen, um den Ki zu bestimmen.
Zell-Assay:

[1]
  • Zelllinien

    Cultured human mast cells (CHMC)

  • Konzentrationen

    0 μM -100 μM

  • Inkubationszeit

    30 minutes

  • Methode

    Before stimulation, cells are incubated with Fostamatinib (R788) or DMSO for 30 minutes. Cultured human mast cells (CHMC) are derived from cord blood CD34+ progenitor cells and grown, primed, and stimulated and shown in supplemental data. Cells are then stimulated with either 0.25 to 2 mg/mL anti-IgE or anti-IgG or 2 μM ionomycin. For tryptase measurement, ∼1500 cells per well are stimulated for 30 min in modified Tyrode's buffer. For LTC4 and cytokine production, 100,000 cells per well are stimulated for 1 or 7 hours, respectively. Tryptase activity is measured by luminescence readout of a peptide substrate, and LTC4 and cytokines are measured using Luminex multiplex technology.
Tierstudie:

[1]
  • Tiermodelle

    Balb/c mice with arthritis

  • Dosierungen

    1 mg/kg or 5 mg/kg

  • Verabreichung

    Orally b.i.d

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16946104/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18006696/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20716772/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19333898/

Kundenproduktvalidierung

B cells were stimulated by irradiated CD40L+ L cells. Forward scatter vs. BrdU incorporation analysis (day 5) in the gated CD19+ CLL cells (D). The distribution of cells with high FSC (blasts, right quadrants) and proliferation (BrdU+, upper quadrants) are shown.

Daten von [ , , Haematologica, 2016 Feb, 101(2): e59–e62. ]

Sellecks Fostamatinib (R788) Wurde zitiert von 42 Publikationen

R406 and its structural analogs reduce SNCA/α-synuclein levels via autophagic degradation [ Autophagy, 2025, 1-17.] PubMed: 40143425
Spleen tyrosine kinase aggravates intestinal inflammation through regulating inflammatory responses of macrophage in ulcerative colitis [ Int Immunopharmacol, 2025, 148:114122] PubMed: 39862635
Repurposing of the Syk inhibitor fostamatinib using a machine learning algorithm [ Exp Ther Med, 2025, 29(6):110] PubMed: 40242601
CpG oligonucleotides induce an acute murine thrombocytopenia dependent on toll-like receptor 9 and spleen tyrosine kinase pathways [ J Thromb Haemost, 2024, S1538-7836(24)00479-3] PubMed: 39155024
A semiconductor 96-microplate platform for electrical-imaging based high-throughput phenotypic screening [ Nat Commun, 2023, 14(1):7576] PubMed: 37990016
TLR7/8 stress response drives histiocytosis in SLC29A3 disorders [ J Exp Med, 2023, 220(9)e20230054] PubMed: 37462944
Syk Inhibition Reprograms Tumor-Associated Macrophages and Overcomes Gemcitabine-Induced Immunosuppression in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma [ Cancer Res, 2023, 83(16):2675-2689] PubMed: 37306759
Syk-dependent alternative homologous recombination activation promotes cancer resistance to DNA targeted therapy [ Res Sq, 2023, rs.3.rs-2922520] PubMed: 37333340
Blockade of Syk modulates neutrophil immune-responses via the mTOR/RUBCNL-dependent autophagy pathway to alleviate intestinal inflammation in ulcerative colitis [ Precis Clin Med, 2023, 10.1093/pcmedi/pbad025] PubMed: 37941642
Establishment and Characterization of NCC-PMP1-C1: A Novel Patient-Derived Cell Line of Metastatic Pseudomyxoma Peritonei [ J Pers Med, 2022, 12(2)258] PubMed: 35207746

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