Raltegravir

Katalog-Nr.S2005 Charge:S200506

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Technische Daten

Formel

C20H21FN6O5
Molekulargewicht 444.42 CAS-Nr. 518048-05-0
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 89 mg/mL (200.26 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Raltegravir ist ein potenter Integrase (IN)-Inhibitor für WT und S217Q PFV IN mit einer IC50 von 90 nM bzw. 40 nM in zellfreien Assays. Es zeigt eine mehr als 1000-fache Selektivität für HIV-1 IN gegenüber mehreren verwandten Mg2+-abhängigen Enzymen wie HCV-Polymerase, HIV-Reverse-Transkriptase, HIV RNaseH und menschlichen α-, β-, γ-Polymerasen.
Ziele
Integrase (S217Q PFV)
(Cell-free assay)		 Integrase (WT PFV)
(Cell-free assay)
40 nM 90 nM
In vitro PFV IN, das die S217H-Substitution trägt, ist 10-fach weniger empfindlich gegenüber Raltegravir mit einer IC50 von 900 nM. PFV IN zeigt 10 % der WT-Aktivität und wird durch diese Verbindung mit einer IC50 von 200 nM gehemmt, was eine etwa zweifache Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber dem IN strand transfer inhibitor (INSTI) im Vergleich zu WT IN anzeigt. S217Q PFV IN ist gegenüber dieser Verbindung genauso empfindlich wie das WT-Enzym. Es wird durch Glucuronidierung metabolisiert, nicht hepatisch. Diese Verbindung hat eine potente In-vitro-Aktivität gegen HIV-1 mit einer 95%igen Hemmkonzentration von 31?0 nM in humanen T-Lymphoidzellkulturen. Sie ist auch gegen HIV-2 aktiv, wenn sie in CEMx174-Zellen getestet wird, mit einer IC95 von 6 nM. Ihr Metabolismus erfolgt hauptsächlich durch Glucuronidierung. Arzneimittel, die starke Induktoren des Glucuronidierungsenzyms UGT1A1 sind, reduzieren ihre Konzentrationen erheblich und sollten nicht verwendet werden. Es zeigt schwache hemmende Wirkungen auf die hepatische Cytochrom-P450-Aktivität. Es induziert weder die CYP3A4-RNA-Expression noch die CYP3A4-abhängige Testosteron-6-β-Hydroxylase-Aktivität. Seine zelluläre Permeabilität ist in Gegenwart von Magnesium und Kalzium reduziert. Diese Verbindung und verwandte HIV-1 Integrase (IN) strand transfer inhibitors (INSTIs) blockieren effizient die virale Replikation. In akut infizierten humanen lymphatischen CD4+-T-Zelllinien MT-4 und CEMx174 wird die SIVmac251-Replikation durch diese Verbindung effizient gehemmt, die eine EC90 im niedrigen nanomolaren Bereich zeigt.
In vivo Raltegravir induziert eine viro-immunologische Verbesserung bei nicht-humanen Primaten mit fortschreitender SIVmac251-Infektion. Ein nicht-humaner Primat zeigt eine nicht nachweisbare Viruslast nach dieser Verbindung als Monotherapie.
Merkmale Der erste zugelassene human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) Integrase Inhibitor.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[1]
  • PFV-Integrationsassay

    Für quantitative Strangtransferassays wird Donor-DNA-Substrat durch Annealing von HPLC-qualifizierten Oligonukleotiden 5′-GACTCACTATAGGGCACGCGTCAAAATTCCATGACA und 5′-ATTGTCATG GAATTTTGACGCGTGCCCTATAGTGAGTC gebildet. Reaktionen (40 μL) enthalten 0,75 μM PFV IN, 0,75 μM Donor-DNA, 4 nM (300 ng) supercoiled pGEM9-Zf(−) Ziel-DNA, 125 mM NaCl, 5 mM MgSO4, 4 μM ZnCl2, 10 mM DTT, 0,8 % (Vol/Vol) DMSO und 25 mM BisTris propan–HCl, pH 7,45. Raltegravir wird in den angegebenen Konzentrationen hinzugefügt. Die Reaktionen werden durch Zugabe von 2 μL PFV IN, verdünnt in 150 mM NaCl, 2 mM DTT und 10 mM Tris-HCl, pH 7,4, initiiert und nach 1 Stunde bei 37 °C durch Zugabe von 25 mM EDTA und 0,5 % (Gew./Vol.) SDS gestoppt. Reaktionsprodukte, deproteinisiert durch Digestion mit 20 μg Proteinase K für 30 Minuten bei 37 °C, gefolgt von Ethanolfällung, werden in 1,5%igen Agarosegelen getrennt und durch Färbung mit Ethidiumbromid sichtbar gemacht. Integrationsprodukte werden mittels quantitativer Echtzeit-PCR unter Verwendung von Platinum SYBR Green qPCR SuperMix und drei Primern quantifiziert: 5′-CTACTTACTCTAGCTTCCCGGCAAC, 5′-TTCGCCAGTTAATAGTTTGCGCAAC und 5′-GACTCACTATAGGGCACGCGT. PCR-Reaktionen (20 μL) enthielten 0,5 μM jedes Primers und 1 μL verdünntes Integrationsreaktionsprodukt. Nach einem 5-minütigen Denaturierungsschritt bei 95 °C werden 35 Zyklen in einem CFX96 PCR-Instrument durchgeführt, wobei 10 Sekunden Denaturierung bei 95 °C, 30 Sekunden Annealing bei 56 °C und 1 Minute Extension bei 68 °C erfolgen. Standardkurven werden unter Verwendung von Seriendilutionen der WT PFV IN-Reaktion in Abwesenheit dieser Verbindung erstellt.
Zell-Assay:

[5]
  • Zelllinien

    Human MT-4 cells

  • Konzentrationen

    0.0001-1 μM

  • Inkubationszeit

    5 days

  • Methode

    Human MT-4 cells are infected for 2 hours with the SIVmac251, HIV-1 (IIIB) and HIV-2 (CDC 77618) stocks at a multiplicity of infection of, approximately, 0.1. Cells are then washed three times in phosphate buffered saline, and suspended at 5 × 105/mL in fresh culture medium (to primary cells 50 units/mL of IL-2 are added) in 96-well plates, in the presence or absence of a range of triplicate raltegravir concentrations (0.0001 μM -1 μM). Untreated infected and mock-infected controls are prepared too, in order to allow comparison of the data derived from the different treatments. Viral cytopathogeniciy in MT-4 cells is quantitated by the methyl tetrazolium (MTT) method (MT-4/MTT assay) when extensive cell death in control virus-infected cell cultures is detectable microscopically as lack of capacity to re-cluster. The capability of MT-4 cells to form clusters after infection. Briefly, clusters are disrupted by pipetting; and, after 2 hours of incubation at 37 °C, the formation of new clusters is assessed by light microscopy (100 × magnification). Cell culture supernatants are collected for HIV-1 p24 and HIV-2/SIVmac251 p27 core antigen measurement by ELISA. In CEMx174-infected cell cultures, which show a propensity to form syncytia induced by the virus envelope glycoproteins, syncytia are counted, in blinded fashion, by light microscopy for each well at 5 days following infection.
Tierstudie:

[5]
  • Tiermodelle

    Indian Rhesus macaques

  • Dosierungen

    50 mg/kg or 100 mg/kg

  • Verabreichung

    Oral administration

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21030679/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19231980/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22450971/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21719464/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20233398/

Kundenproduktvalidierung

Daten von [ Vet Microbiol , 2011 , 152(1-2), 165-8 ]

a: HCV, hepatitis C virus; HBV, hepatitis B virus. B: PI, protease inhibitor; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor; NNRTI, nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor; IN, integrase inhibitor. c: n=3. d: The EC50 for samatasvir in the presence of 45% human serum was 25 pM.

Daten von [ , , Antimicrob Agents Chemother, 2014, 58(8): 4431-42 ]

Sellecks Raltegravir Wurde zitiert von 76 Publikationen

The macrophage-intrinsic MDA5/IRF5 axis drives HIV-1 intron-containing RNA-induced inflammatory responses [ J Clin Invest, 2025, 135(16)e187663] PubMed: 40493408
Pomalidomide enhances CD8+ T and NK cell mediated killing of HIV-infected cells [ EBioMedicine, 2025, 122:106004] PubMed: 41232235
Combined dendritic cell and anti-TIGIT immunotherapy potentiates adaptive NK cells against HIV-1 [ EMBO Mol Med, 2025, 10.1038/s44321-025-00255-x] PubMed: 40473838
Targeting Ikaros and Aiolos with pomalidomide fails to reactivate or induce apoptosis of the latent HIV reservoir [ J Virol, 2025, e0167624.] PubMed: 39902962
Limitations and use of the Morpheus-V5 dual reporter virus in assessing interventions that target HIV latency [ J Virol Methods, 2025, 338:115236] PubMed: 40754007
5' cap sequestration is required for sensing of unspliced HIV-1 RNA by MDA5 [ bioRxiv, 2025, 2025.08.20.671346] PubMed: 40909469
IKAROS expression drives the aberrant metabolic phenotype of macrophages in chronic HIV infection [ Clin Immunol, 2024, 260:109915] PubMed: 38286172
Broad synergistic antiviral efficacy between a novel elite controller-derived dipeptide and antiretrovirals against drug-resistant HIV-1 [ Front Cell Infect Microbiol, 2024, 14:1334126] PubMed: 38915925
HMGB1 Expression Levels Correlate with Response to Immunotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer [ Lung Cancer, 2024, 15:55-67] PubMed: 38741920
Conversion of raltegravir carrying a 1,3,4-oxadiazole ring to a hydrolysis product upon pH changes decreases its antiviral activity [ PNAS Nexus, 2024, 3(1):pgad446] PubMed: 38170115

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