Orantinib (SU6668)

Katalog-Nr.S1470 Charge:S147002

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Technische Daten

Formel

C18H18N2O3
Molekulargewicht 310.35 CAS-Nr. 252916-29-3
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 62 mg/mL (199.77 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
10%DMSO 40%PEG300 5%Tween80 45%ddH2O

Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.

 7.500mg/ml (24.17mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 100 μL of 75 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 450 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Orantinib (SU6668) zeigt die größte Wirksamkeit gegen die PDGFR-Autophosphorylierung mit einem Ki von 8 nM in einem zellfreien Assay, hemmt aber auch stark die Flk-1- und FGFR1-Transphosphorylierung. Es zeigt wenig Aktivität gegen IGF-1R, Met, Src, Lck, Zap70, Abl und CDK2 und hemmt EGFR nicht. Diese Verbindung befindet sich in Phase 3.
Ziele
PDGFRβ
(Cell-free assay)
8 nM(Ki)
In vitro Orantinib (SU6668) ist ein kompetitiver Inhibitor, in Bezug auf ATP, der Flk-1/KDR-Transphosphorylierung, FGFR1-Transphosphorylierung und PDGFRβ-Kinase-Autophosphorylierung. Es (0,03-10 μM) hemmt die Tyrosinphosphorylierung von KDR in VEGF-stimulierten HUVECs. Diese Verbindung hemmt auch die PDGF-stimulierte PDGFRβ-Tyrosinphosphorylierung in NIH-3T3-Zellen, die PDGFRβ überexprimieren, bei einer Mindestkonzentration von 0,03-0,1 μM. Es hemmt die saures FGF-induzierte Phosphorylierung des FGFR1-Substrats 2 bei 10 μM und höher. Allerdings hat TSU-68 (bis zu 100 μM) keine Wirkung auf die EGF-stimulierte EGFR-Tyrosinphosphorylierung in NIH-3T3-Zellen, die EGFR überexprimieren. Es hemmt die VEGF-getriebene und FGF-getriebene Mitogenese von HUVECs mit mittleren IC50-Werten von 0,34 μM bzw. 9,6 μM. In menschlichen myeloischen Leukämie-MO7E-Zellen hemmt diese Verbindung die Tyrosin-Autophosphorylierung des Stammzellfaktor-(SCF)-Rezeptors, c-kit, mit einer IC50 von 0,1-1 μM, sowie die ERK1/2-Phosphorylierung, ein Signalereignis nach der c-kit-Aktivierung. Es hemmt auch die SCF-induzierte Proliferation von MO7E-Zellen mit einer IC50 von 0,29 μM und induziert Apoptose.
In vivo Orantinib (SU6668) induziert eine Tumorwachstumsinhibition gegen ein breites Spektrum von Tumortypen in Xenograft-Modellen an athymischen Mäusen, einschließlich A375-, Colo205-, H460-, Calu-6-, C6-, SF763T- und SKOV3TP5-Zellen bei Dosen von 75-200 mg/kg. Diese Verbindung (75 mg/kg) unterdrückt auch die Tumorangiogenese von C6-Gliom-Xenografts. In einem Tumormodell des HT29-Kolonkarzinoms beim Menschen verringert es (200 mg/kg) die durchschnittliche Gefäßpermeabilität und das durchschnittliche fraktionierte Plasmavolumen im Tumorrand und -kern. TSU-68 fördert eine abnormale Stromabildung an der Peripherie von Karzinomen. In einem Kaninchen-VX2-Lebertumormodell verstärkt es (200 mg/kg) die Wirkung der Chemotherapieinfusion.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[1]
  • Transphosphorylierungsreaktionen

    Tyrosinkinase-Assays zur Quantifizierung der Transphosphorylierungsaktivität von Flk-1 und FGFR1 werden in 96-Well-Mikrotiterplatten durchgeführt, die mit dem Peptidsubstrat Poly-Glu,Tyr (4:1) vorbeschichtet (20 μg/Well in PBS; über Nacht bei 4 °C inkubiert) sind. Überschüssige Proteinbindungsstellen werden mit 1-5 % (Gew./Vol.) BSA in PBS blockiert. Gereinigte GST-FGFR1 (Kinasedomäne) oder GST-Flk-1 (zytoplasmatische Domäne) Fusionsproteine werden dann zu den Mikrotiterwells in 2 × Konzentrations-Kinase-Verdünnungspuffer gegeben, der aus 100 mM HEPES, 50 mM NaCl, 40 μM NaVO4 und 0,02 % (Gew./Vol.) BSA besteht. Die finale Enzymkonzentration für GST-Flk-1 und GST-FGFR1 beträgt 50 ng/mL. Orantinib (SU6668) wird in DMSO in 100-facher der benötigten Endkonzentration gelöst und 1:25 in H2O verdünnt. Fünfundzwanzig μL dieser verdünnten Verbindung werden anschließend zu jedem Reaktionswell gegeben. Die Kinase-Reaktion wird durch Zugabe unterschiedlicher ATP-Konzentrationen in einer MnCl2-Lösung initiiert, sodass die finalen ATP-Konzentrationen den Km für das Enzym umfassten und die finale Konzentration von MnCl2 10 mM beträgt. Die Platten werden 5-15 min bei Raumtemperatur inkubiert, bevor die Reaktion durch Zugabe von EDTA gestoppt wird. Die Platten werden dann dreimal mit TBST gewaschen. Kaninchen-polyklonale Antiphosphotyrosin-Antiseren werden in einer 1:10000-Verdünnung in TBST, das 0,5 % (Gew./Vol.) BSA, 0,025 % (Gew./Vol.) Magermilchpulver und 100 μM NaVO4 enthält, zu den Wells gegeben und 1 Stunde bei 37 °C inkubiert. Die Platten werden dann dreimal mit TBST gewaschen, gefolgt von der Zugabe von Ziegen-Anti-Kaninchen-Antiseren, die mit HRP konjugiert sind. Die Platten werden 1 Stunde bei 37 °C inkubiert und dann dreimal mit TBST gewaschen. Die Menge an Phosphotyrosin in jedem Well wird nach Zugabe von 2,2
Zell-Assay:

[1]
  • Zelllinien

    HUVECs, and NIH-3T3 cells overexpressing PDGFRβ or EGFR

  • Konzentrationen

    0.03-10 μM , dissolved in DMSO as 10 mM stock solution

  • Inkubationszeit

    1 hour (before ligand stimulation)

  • Methode

    Before treatment with Orantinib (SU6668), cells are seeded (3 × 105 cells/35-mm well) in DMEM containing 10% (v/v) FBS and grow to confluence and then quiesced in DMEM containing 0.1% serum for 2 hours. HUVECs (seeded at 2 × 106 cells/10-cm plate) are grown to confluence in endothelial cell growth media and then quiesced in endothelial cell basal media containing 0.5% FBS for 24 hours. All cell lines are incubated with this compound for 1 hour before ligand stimulation (100 ng/mL) for 10 min. Western blotting is perfor
Tierstudie:

[1]
  • Tiermodelle

    Mouse (Female, BALB/c, nu/nu) xenograft models of A375, Colo205, H460, Calu-6, C6, SF763T, and SKOV3TP5 tumor cells

  • Dosierungen

    75-200 mg/kg

  • Verabreichung

    Via i.p. injection or oral gavage once daily.

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10945623/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11222388/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14760097/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21184227/

Kundenproduktvalidierung

<p>Effect of kinase inhibitors on cell surface expression of DF508-CFTR analyzed by flow cytometry. Summary of increase in cell surface expression of DF508-CFTR (% change in fluorescence intensity) of the hits analyzed by flow cytometry (two independent experiments, 10,000 live cells per treatment per experiment).</p>

Daten von [ Mol Cell Proteomics , 2012 ]

<p>Effect of select kinase inhibitors on DF508-CFTR maturation analyzed by immunoblotting. 293MSR-GT cells stably expressing DF508-CFTR were treated with 15 uM kinase inhibitors or 0.3% DMSO (vehicle control), as indicated, grown at 37°C for 48 h, and the appearance of the mature protein, band C, monitored by immunoblotting with anti-CFTR antibodies. Band B represents the immature protein. DMSO represents vehicle- alone control, 27°C represents temperature rescue of F508-CFTR at 27°C, 37°C represents untreated DF508-CFTR control, and WT represents WT-CFTR. Top panels depict the anti-CFTR immunoblot and bottom panels depict actin (loading) control. ** represents cellular toxicity.</p>

Daten von [ Mol Cell Proteomics , 2012 ]

<p>Transverse and coronal PET images of s.c. HuH-7 tumor-bearing mice at 3 h after i.v. injection of <sup>64</sup>Cu-cyclam-RAFT-c(-RGDfK-)<sub>4</sub> (11.1 MBq) on the day after daily i.p. injections of (a) vehicle alone (50 μl of DMSO) or (b) TSU-68 (75 mg/kg/d in 50 μl of DMSO) for 14 days (n = 4 mice for each group). The arrows indicate the tumor location. Representative autoradiographic examination (c, e) and CD31 immunofluorescence staining (d, f) with the same whole-tumor sections from (c, d) vehicle- and (e, f) TSU-68-treated tumors excised after PET imaging. g MVD, ha` SUV<sub>mean</sub> , and hb`SUV<sub>max</sub> were compared between TSU-68- and vehicle-treated tumors. All data presented in a-h are from the same set of experimental groups.</p>

Daten von [ Angiogenesis , 2012 , 15, 569-80 ]

<p>(A) Tumor growth curve of s.c. HuH-7 tumor-bearing mice treated with daily i.p. injections of TSU-68 (75 mg/kg/d in 50 μl of DMSO) or the vehicle alone(50 μl of DMSO). Data are presented as the mean ±SD of tumor volumes. Day 0: the day before treatment; days 1-14: treatment days; day 15: 1 day after treatment. (B) Changes in the body weight of TSU-68- and vehicle-treated mice. (C) Image of TSU-68- and vehicle-treated tumors excised on day 15. (D) Representative immunofluorescence staining of tumor sections from TSU-68-and vehicle-treated tumors using anti-mouse CD31 antibody (green). Scale bar = 1,000 μm. (E) The tumor MVD presented as the percentage of the CD31-positive area was compared between tumors from TSU-68- and vehicle-treated mice. All data presented in (A-E) are from the same set of experimental groups (n = 6 for each group).</p>

Daten von [ Angiogenesis , 2012 , 15, 569-80 ]

Sellecks Orantinib (SU6668) Wurde zitiert von 21 Publikationen

SMYD5 is a novel epigenetic gatekeeper of the mild hypothermia response [ bioRxiv, 2023, 2023.05.11.540170] PubMed: 37333301
Establishment and Characterization of NCC-PMP1-C1: A Novel Patient-Derived Cell Line of Metastatic Pseudomyxoma Peritonei [ J Pers Med, 2022, 12(2)258] PubMed: 35207746
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Establishment and characterization of novel patient-derived cell lines from giant cell tumor of bone [ Hum Cell, 2021, 10.1007/s13577-021-00579-z] PubMed: 34304386
The Meningioma Enhancer Landscape Delineates Novel Subgroups and Drives Druggable Dependencies [ Cancer Discov, 2020, CD-20-0160] PubMed: 32703768
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Multi-omic Profiling Reveals Dynamics of the Phased Progression of Pluripotency. [ Cell Syst, 2019, 8(5):427-445] PubMed: 31078527
Intratumoural Heterogeneity Underlies Distinct Therapy Responses and Treatment Resistance in Glioblastoma. [ Cancers (Basel), 2019, 11(2)] PubMed: 30736342

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