Lomibuvir (VX-222)

Katalog-Nr.S1480 Charge:S148001

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Technische Daten

Formel

C₂₅H₃₅NO₄S

Molekulargewicht

445.61

CAS-Nr.

1026785-59-0

Löslichkeit (25°C)*

In vitro

DMSO

89 mg/mL (199.72 mM)

Ethanol

89 mg/mL (199.72 mM)

Water

Insoluble

In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)

Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	30%PEG400 1 0.5%Tween80 2 5%propylene glycol Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.	30.000mg/ml (67.32mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 300 μL of 100 mg/ml clarified PEG400 stock solution to 5 μL of Tween80, mix evenly to clarify it; add 50 μL Propylene glycol to the above system, mix evenly to clarify it; then continue to add 645 μL ddH2O to adjust the volume. to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung

Lomibuvir (VX-222, VCH-222) ist ein neuartiger, potenter und selektiver Inhibitor der HCV-Polymerase mit einer IC50 von 0,94-1,2 μM. Diese Verbindung ist 15,3-fach weniger wirksam für die Mutante M423T und 108-fach weniger wirksam für die Mutante I482L. Phase 2.

Ziele

HCV NS5B 1a	HCV NS5B 1b
0.94 μM	1.2 μM

In vitro

Lomibuvir (VX-222) bindet an die allosterische Tasche Thumb II der HCV RNA-abhängigen RNA-Polymerase. Es zeigt eine nicht-kompetitive und selektive Hemmung in HCV NS5B der Genotypen 1a und 1b, mit IC50-Werten von 0,94 bzw. 1,2 μM. Diese Verbindung hemmt selektiv die Replikation des subgenomischen HCV-Genotyps 1a und 1b mit einer EC50 von 22,3 bzw. 11,2 nM. In ähnlicher Weise zeigt eine aktuelle Studie, dass es das 1b/Con1 HCV-subgenomische Replikon mit einer EC50 von 5 nM hemmt. VX-222 hemmt bevorzugt die Primer-abhängige RNA-Synthese und zeigt nur einen geringen oder gar keinen Effekt auf die de novo initiierte RNA-Synthese.

In vivo

Lomibuvir (VX-222) zeigt ein gutes pharmakokinetisches Profil bei Ratten und Hunden, einschließlich einer geringen Gesamtkörperclearance und einer ausgezeichneten oralen Bioverfügbarkeit (über 30%) mit guten ADME-Eigenschaften. Es wird durch mehrere Enzyme (CYP1A1, 2A6, 2B6, 2C8, CYP3A4, UGT1A3) biotransformiert und wird voraussichtlich aktiv in die Leber transportiert und hauptsächlich intakt in der Galle oder als Glucuronid-Addukte ausgeschieden.

Merkmale

Ein neuartiger, potenter und selektiver Inhibitor der Nicht-Nukleosid-Polymerase, insbesondere der HCV RNA-abhängigen RNA-Polymerase.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:^{^[1]}	Anti-NS5B-Aktivitätsassay Die hemmende Wirkung von Lomibuvir (VX-222) auf die HCV NS5B-Aktivität wird durch die Bewertung der Menge an radiomarkiertem UTP gemessen, das von der C-terminalen ∆21-verkürzten Version des Enzyms in einer neu synthetisierten RNA unter Verwendung einer homopolymeren RNA-Matrize/Primer, nämlich Poly rA / Oligo dT, eingebaut wird. Die quantitative Detektion der eingebauten Radioaktivität erfolgt mittels eines Flüssigkeitsszintillationszählers. Die In-vitro-Kinetik der Hemmung von HCV NS5B des Genotyps 1b-Stammes BK durch diese Verbindung wird unter Verwendung der C-terminalen ∆21-verkürzten Version von NS5B bestimmt. Es (1 bis 1,5 μM) wird in Gegenwart von 10 bis 75 μM nicht-radioaktivem UTP, gemischt mit 0,89 bis 6,70 μCi [α-³³P]-markiertem UTP, getestet. Die RNA-abhängigen RNA-Polymerase-Reaktionen lässt man 18 Minuten bei 22 °C ablaufen.
Zell-Assay:^{^[2]}	Zelllinien Huh7.5 cells Konzentrationen 0.01 nM -10 μM Inkubationszeit 48 hours Methode Huh7.5 cells harboring HCV RNA replicons are trypsinized and plated into 48-well plates at a concentration of 4 × 10⁴ cells/well. The next day the medium is changed and Lomibuvir (VX-222) is added in 200 μL of complete medium. After 48 hours, total RNA is extracted and viral RNAs are quantiﬁed by real-time reverse transcription-PCR (RT-PCR). The effective drug concentrations that reduced HCV RNA replicon levels by 50% (EC50) are calculated by nonlinear regression analysis with log curve ﬁtting.
Tierstudie:^{^[3]}	Tiermodelle Rats or dogs Dosierungen 5 mg/kg for rats or 10 mg/kg for dogs Verabreichung By oral gavage

Referenzen

http://download.journals.elsevierhealth.com/pdfs/journals/0168-8278/PIIS0168827809609375.pdf
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22143520/
http://download.journals.elsevierhealth.com/pdfs/journals/0168-8278/PIIS0168827809609417.pdf

Kundenproduktvalidierung

: Daten von [ Intervirology , 2013 , 56(5), 302-9 ]

Sellecks Lomibuvir (VX-222) Wurde zitiert von 18 Publikationen

SMG6 regulates DNA damage and cell survival in Hippo pathway kinase LATS2-inactivated malignant mesothelioma [ Cell Death Discov, 2022, 8(1:446)]	PubMed: 36335095
Development of recombinant infectious hepatitis E virus harboring the nanoKAZ gene and its application in drug screening [ J Virol, 2022, jvi0190621]	PubMed: 35107380
Characterization of fluorescent probe substrates to develop an efficient high-throughput assay for neonatal hepatic CYP3A7 inhibition screening [ Sci Rep, 2021, 11(1):19443]	PubMed: 34593846
Antiviral Candidates for Treating Hepatitis E Virus Infection. [ Antimicrob Agents Chemother, 2019, 63(6)]	PubMed: 30885901
PI4KIII inhibitor enviroxime impedes the replication of the hepatitis C virus by inhibiting PI3 kinases [ J Antimicrob Chemother, 2018, 73(12):3375-3384]	PubMed: 30219827
Differential modulation of hepatitis C virus replication and innate immune pathways by synthetic calcitriol-analogs [ J Steroid Biochem Mol Biol, 2018, 183:142-151]	PubMed: 29885880
Quantifying antiviral activity optimizes drug combinations against hepatitis C virus infection. [ Proc Natl Acad Sci U S A, 2017, 114(8):1922-1927]	PubMed: 28174263
The Tumor Suppressor p53 Limits Ferroptosis by Blocking DPP4 Activity [ Cell Rep, 2017, 20(7):1692-1704]	PubMed: 28813679
Broad-spectrum non-nucleoside inhibitors for caliciviruses. [ Antiviral Res, 2017, 146:65-75]	PubMed: 28757394
De Novo RNA Synthesis by RNA-Dependent RNA Polymerase Activity of Telomerase Reverse Transcriptase. [ Mol Cell Biol, 2016, 36(8):1248-59]	PubMed: 26830230

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