Neflamapimod (VX-745)

Katalog-Nr.S1458 Charge:S145803

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Technische Daten

Formel

C19H9Cl2F2N3OS
Molekulargewicht 436.26 CAS-Nr. 209410-46-8
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 87 mg/mL (199.42 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
30%PEG400 0.5%Tween80 5%propylene glycol

Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.

 30.000mg/ml (68.77mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 300 μL of 100 mg/ml clarified PEG400 stock solution to 5 μL of Tween80, mix evenly to clarify it; add 50 μL Propylene glycol to the above system, mix evenly to clarify it; then continue to add 645 μL ddH2O to adjust the volume. to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Neflamapimod (VX-745) ist ein potenter und selektiver Inhibitor von p38α mit einem IC50 von 10 nM, der eine 22-fach höhere Selektivität gegenüber p38β aufweist und keine Hemmung von p38γ zeigt.
Ziele
p38α p38β
10 nM 220 nM
In vitro Neflamapimod (VX-745) hemmt selektiv p38α und p38β MAPK mit einem IC50 von 10 nM bzw. 220 nM, nicht jedoch p38γ MAPK und eine große Anzahl anderer Kinasen, mit einem IC50 von mehr als 20 µM. In einem humanen peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC)-Assay liefert es einen IC50 von 56 und 52 nM für IL-1β bzw. TNFα. Diese Verbindung blockiert die durch IL-1 und TNFα induzierte IL-6- und IL-8-Produktion sowie die durch LPS und IL-1β vermittelte COX-2-Synthese. Bei Konzentrationen von 60 nM-20 µM hemmt es die IL-6- und VEGF-Sekretion in Knochenmark-Stromazellen (BMSCs), ohne deren Lebensfähigkeit zu beeinflussen. Es hemmt auch die TNF-α-induzierte IL-6-Sekretion in BMSCs. Darüber hinaus hemmt es sowohl die Proliferation von Multiplen Myelom (MM)-Zellen als auch die IL-6-Sekretion in BMSCs, die durch die Adhärenz von MM-Zellen an BMSCs ausgelöst wird, was darauf hindeutet, dass VX-745 das parakrine Wachstum von Multiplen Myelom (MM)-Zellen im BM-Milieu hemmen und die zelladhäsionsbedingte Arzneimittelresistenz überwinden kann.
In vivo Neflamapimod (VX-745) ist wirksam gegen Adjuvans-induzierte Arthritis (AA) bei der Ratte mit einer ED50 von 5 mg/kg. Die histologischen Scores für diese Verbindung bei AA-Ratten zeigen eine 93%ige Hemmung der Knochenresorption und eine 56%ige Hemmung der Entzündung. Im klassischen Knorpel-induzierten Arthritismodell zeigt es eine dosisabhängige Abnahme des Schweregrades. In einem Mausmodell für Typ-II-Kollagen-induzierte Arthritis (CIA) zeigt VX-745 (2,5, 5 und 10 mg/kg) eine Verbesserung der Entzündungsscores um 27%, 31% und 44% im Vergleich zu Vehikel-behandelten Mäusen. Zusätzlich zeigen histologische Scores einen 32-39%igen Schutz vor Knochen- und Knorpelerosion.
Merkmale Ein potenter und selektiver Inhibitor von p38α und p38β MAPK.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[5]
  • Spektrophotometrischer gekoppelter Enzymtest

    Der IC50-Wert von Neflamapimod (VX-745) wurde durch einen spektrophotometrischen gekoppelten Enzymtest zur Hemmung der p38α- und p38β-Isoformen bestimmt. Eine feste Enzymkonzentration (15 nM p38α oder p38β) wurde mit der Verbindung in DMSO 10 Minuten lang bei 30 °C in einem Puffer von 0,1 M HEPES (pH 7,5) inkubiert, der 10% Glycerin, 10 mM MgCl2, 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 200 µM NADH, 150 µg/mL Pyruvatkinase, 50 µg/mL Laktatdehydrogenase und 200 µM EGF-Rezeptorpeptid (KRELVEPLTPSGEAPNQALLR) enthielt. Die Reaktionen wurden durch Zugabe von 100 µM (p38α-Assay) bzw. 70 µM (p38β-Assay) ATP gestartet. Die Reaktionsgeschwindigkeit wurde durch Überwachung der Abnahme der Absorption bei 340 nm verfolgt, und der IC50-Wert wurde aus den Geschwindigkeitsdaten als Funktion der Inhibitorkonzentration ermittelt.
Zell-Assay:[4]
  • Zelllinien

    Human bone marrow stromal cells (BMSCs) and multiple myeloma (MM) cells

  • Konzentrationen

    60 nM - 20 μM, dissolved in DMSO.

  • Inkubationszeit

    48 hours

  • Methode

    BMSCs (5 × 104 cells/well) or MM cells (3 × 104 cells/well) are incubated in 96-well culture plates in the presence or absence of Neflamapimod (VX-745) for 48 hours at 37 °C. DNA synthesis is measured by [3H]-thymidine ([3H]TdR) uptake. Cells are pulsed with [3H]TdR (0.5 μCi/well [.0185 MBq]) during the last 8 hours of 48-hour cultures. Growth inhibition of both MM cells and BMSCs by this compound is also assessed by measuring 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide (MTT) dye absorbance.
Tierstudie:[5]
  • Tiermodelle

    Type II collagen-induced arthritis (CIA) mice model (DBA/1J)

  • Dosierungen

    2.5, 5, and 10 mg/kg

  • Verabreichung

    Oral gavage twice daily

Referenzen

  • #
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11892915/
  • #
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12393542/
  • http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml2001455

Kundenproduktvalidierung

A) TRAP staining of BMMs cultured with M-CSF and RANKL for 7 d in the presence of SB203580 (50 nM) or VX-745 (50 nM). B) Bone slice assay indicated the effects of compounds on bone resorption.

Daten von [ , , FASEB J, 2018, doi:10.1096/fj.201801977R ]

Sellecks Neflamapimod (VX-745) Wurde zitiert von 13 Publikationen

Opposing roles of p38α-mediated phosphorylation and PRMT1-mediated arginine methylation in driving TDP-43 proteinopathy [ Cell Rep, 2025, 44(1):115205] PubMed: 39817908
Konjac Ceramide (kCer)-Mediated Signal Transduction of the Sema3A Pathway Promotes HaCaT Keratinocyte Differentiation [ Biology (Basel), 2022, 11(1)121] PubMed: 35053118
TPL-2 kinase induces phagosome acidification to promote macrophage killing of bacteria [ EMBO J, 2021, e106188] PubMed: 33881780
The Global Phosphorylation Landscape of SARS-CoV-2 Infection [ Cell, 2020, 182(3):685-712.e19] PubMed: 32645325
Functional Diversification of SRSF Protein Kinase to Control Ubiquitin-Dependent Neurodevelopmental Signaling [ Dev Cell, 2020, S1534-5807(20)30757-7] PubMed: 33080171
p38 MAPK signalling regulates cytokine production in IL-33 stimulated Type 2 Innate Lymphoid cells. [ Sci Rep, 2020, 10(1):3479] PubMed: 32103032
IL-33 regulates cytokine production and neutrophil recruitment via the p38 MAPK-activated kinases MK2/3 [ Immunol Cell Biol, 2019, 97(1):54-71] PubMed: 30171775
Clinically Advanced p38 Inhibitors Suppress DUX4 Expression in Cellular and Animal Models of Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy. [ J Pharmacol Exp Ther, 2019, 370(2):219-230] PubMed: 31189728
Activating β-catenin/Pax6 axis negatively regulates osteoclastogenesis by selectively inhibiting phosphorylation of p38/MAPK [Jie Z FASEB J, 2018, 10.1096/fj.201801977R] PubMed: 30526042
Differential control of Toll-like receptor 4-induced interleukin-10 induction in macrophages and B cells reveals a role for p90 ribosomal S6 kinases. [ J Biol Chem, 2018, 293(7):2302-2317] PubMed: 29229781

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