Belnacasan (VX-765)

Katalog-Nr.S2228 Charge:S222807

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Technische Daten

Formel

C24H33ClN4O6
Molekulargewicht 509 CAS-Nr. 273404-37-8
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (196.46 mM)
Ethanol 100 mg/mL (196.46 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung VX-765 (Belnacasan) ist ein potenter und selektiver Inhibitor von caspase-1 mit einem Ki von 0,8 nM in einem zellfreien Assay und hat Phase 2 erreicht.
Ziele
Caspase-4
(Cell-free assay)		 Caspase-1
(Cell-free assay)
<0.6 nM(Ki) 0.8 nM(Ki)
In vitro

Belnacasan (VX-765) ist ein oral absorbiertes Prodrug von VRT-043198, das eine potente Hemmung gegen ICE/Caspase-1 und Caspase-4 mit Ki von 0,8 nM bzw. weniger als 0,6 nM aufweist. Diese Verbindung hemmt auch die IL-1β-Freisetzung aus PBMCs und Vollblut mit IC50 von 0,67 μM bzw. 1,9 μM.

In vivo

Im Mausmodell der kollageninduzierten Arthritis hemmt Belnacasan (VX-765) (200 mg/kg) die LPS-induzierte IL-1 Produktion um etwa 60 % und führt zu einer dosisabhängigen, statistisch signifikanten Reduktion der Entzündungswerte und einem wirksamen Schutz vor Gelenkveränderungen.

In vivo blockiert es die Kindling-Epileptogenese bei Ratten, indem es den IL-1 -Anstieg in Vorderhirn-Astrozyten verhindert, ohne signifikante Auswirkungen auf die Dauer der Nachladungen zu haben.

Im Mausmodell akuter Krampfanfälle erzeugt diese Verbindung (50 mg/kg-200 mg/kg) eine antikonvulsive Wirkung, indem sie die Zeit bis zum Einsetzen des ersten Krampfanfalls verzögert und die Anzahl der Krampfanfälle sowie deren Gesamtdauer um durchschnittlich 50 % und 64 % reduziert.

Bei erwachsenen Ratten mit genetischer Absence-Epilepsie (GAERS) reduziert es nach der 3. Medikamenteninjektion die kumulative Dauer und Anzahl der Spike-and-Wave-Entladungen (SWDs) um durchschnittlich 55 %, indem es selektiv die IL-1 -Biosynthese blockiert.

Merkmale Ein potenter und selektiver Inhibitor der Interleukin-konvertierenden Enzym/Caspase-1.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[1]
  • Protease-Enzym-Assays

    Die Belnacasan (VX-765)-Enzyminhibition wird durch Verfolgung der Hydrolyserate eines geeigneten Substrats, das entweder mit p-Nitroanilin oder Aminomethylcumarin (AMC) markiert ist, wie folgt bestimmt: ICE/Caspase-1, suc-YVAD-p-nitroanilid; Caspase-4, Ac-WEHD-AMC; Caspase-6, Ac-VEID-AMC; Caspase-3, -7, -8 und -9, Ac-DEVD-AMC; und Granzym B, Ac-IEPD-AMC. Enzyme und Substrate werden in einem Reaktionspuffer [10 mM Tris, pH 7,5, 0,1 % (Gew./Vol.) CHAPS, 1 mM Dithiothreitol und 5 % (Vol./Vol.) Dimethylsulfoxid] 10 Minuten bei 37 °C inkubiert. Glycerin wird dem Puffer bei 8 % (Vol./Vol.) für Caspase-3, -6 und -9 sowie Granzym B zugesetzt, um die Stabilität der Enzyme zu verbessern. Die Rate der Substrathydrolyse wird mit einem Fluorometer überwacht.
Zell-Assay:

[5]
  • Zelllinien

    PBMCs

  • Konzentrationen

    0.7 µM

  • Inkubationszeit

    30 minutes

  • Methode

    PBMCs were pre-treated with Belnacasan (VX-765) for 30 minutes before exposure to LPS.
Tierstudie:

[1]
  • Tiermodelle

    Collagen-induced arthritis mouse model.

  • Dosierungen

    ≤200 mg/kg

  • Verabreichung

    Administered via p.o.

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17289835/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18632279/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21431948/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21645619/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16081838/

Kundenproduktvalidierung

(D and E) Caspase-1 inhibitors (Ac-YVAD-CMK and VX765) were added during the induction of trastuzumab-dependent BT-474 (red) or rituximab-dependent Raji cell phagocytosis (green). MFI of PD-L1 (D) and IDO (E) in macrophages are as indicated.

Daten von [ , , Cell, 2018, 175(2):442-457 ]

BMMs were treated as above for 1 h. Cell lysates, as well as cell culture supernatants, were analyzed by western blot for cleavage of caspase-1. Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) served as loading control.

Daten von [ , , Mucosal Immunol, 2015, 10.1038/mi.2015.44 ]

(c,d) HMDMs and BMMs were treated as above for 1 h. Cell lysates, as well as cell culture supernatants, were analyzed by western blot for cleavage of caspase-1. Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) served as loading control. Similar results were obtained in two independent experiments. Ctrl, control; DMSO, dimethyl sulfoxide.

Daten von [ , , Mucosal Immunol, 2016, 9(1):124-36 ]

(A) LPS-primed J774A.1 macrophages were treated with DCA (100 μM) in the presence or absence of caspase-1 inhibitor belnacasan (10 μM). IL-1β in supernatants was analyzed by ELISA.

Daten von [ , , Front Immunol, 2016, 7:536. ]

Sellecks Belnacasan (VX-765) Wurde zitiert von 170 Publikationen

Exosomal transfer of pro-pyroptotic miR-216a-5p exacerbates anthracycline cardiotoxicity through breast cancer-heart pathological crosstalk [ Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1):157] PubMed: 40360476
TGFβ-activated kinase-1 knockdown in hematopoietic stem-progenitor cells causes PANoptosis and myelodysplastic syndrome-like disease in mice [ Haematologica, 2025, 10.3324/haematol.2025.287951] PubMed: 41163575
FTO controls CD8+ T cell survival and effector response by modulating m6A methylation of Fas [ Cell Death Dis, 2025, 16(1):301] PubMed: 40234389
Pathogenic phosphorylation of linear ubiquitin machinery causes inflammasome sensor degradation [ Cell Rep, 2025, 44(9):116286] PubMed: 40944911
miR-126-5p protects from URSA via inhibiting Caspase-1-dependent pyroptosis of trophoblast cells [ Cell Mol Life Sci, 2025, 82(1):204] PubMed: 40372489
Anemoside B4 targets NEK7 to inhibit NLRP3 inflammasome activation and alleviate MSU-induced acute gouty arthritis by modulating the NF-κB signaling pathway [ Phytomedicine, 2025, 138:156407] PubMed: 39939033
Photothermal therapy combined with a STING agonist induces pyroptosis, and gasdermin D could be a new biomarker for guiding the treatment of pancreatic cancer [ J Transl Med, 2025, 23(1):271] PubMed: 40038726
C12ORF49 inhibits ferroptosis in hepatocellular carcinoma cells via reprogramming SREBP1/SCD1-mediated lipid metabolism [ Cell Death Discov, 2025, 11(1):178] PubMed: 40240331
Corilagin alleviates radiation enteritis through caspase-1/gasdermin D-dependent pyroptosis by targeting aldo-keto reductase family 1 member C2 via glutathione metabolism [ Int Immunopharmacol, 2025, 163:115245] PubMed: 40674841
Cooperative targeting of NF-κB enhances ferroptosis-driven HCC therapy with Alisertib and Donafenib [ Front Cell Dev Biol, 2025, 13:1637767] PubMed: 40881350

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