WZ4002

Katalog-Nr.S1173 Charge:S117301

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Technische Daten

Formel

C25H27ClN6O3
Molekulargewicht 494.18 CAS-Nr. 1213269-23-8
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 13 mg/mL (26.3 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung WZ4002 ist ein neuartiger, mutationsselektiver EGFR-Inhibitor für EGFR(L858R)/(T790M) mit einer IC50 von 2 nM/8 nM in der BaF3-Zelllinie; diese Verbindung hemmt die ERBB2-Phosphorylierung (T798I) nicht.
Ziele
EGFR (L858R)
(BaF3 cells)		 EGFR (L858R/T790M)
(BaF3 cells)
2 nM 8 nM
In vitro WZ4002 hemmt andere EGFR-Genotypen E746_A750 und E746_A750/T790M mit IC50-Werten von 2 und 6 nM. Darüber hinaus unterdrückt diese Verbindung Wildtyp-ERBB2 mit einer IC50 von 32 nM. Es hemmt die Phosphorylierung von EGFR, AKT und ERK1/2 in NSCLC-Zelllinien und verhindert die EGFR-Phosphorylierung in NIH-3T3-Zellen, die verschiedene EGFR T790M-Mutantenallele exprimieren. Für diese Chemikalie werden Kinasen, die eine Hemmung von mehr als 95 % im Vergleich zur DMSO-Kontrolle bei 10 μM aufwiesen, zur Messung ihrer Dissoziationskonstanten ausgewählt. Dieser Inhibitor, der eine ortho-Methoxygruppe am C2-Anilin-Substituenten besitzt, ist selektiver für EGFR im Vergleich zu WZ3146. Er ist 100-fach weniger wirksam bei der Hemmung der Phosphorylierung von WT EGFR im Vergleich zu den Chinazolin-Inhibitoren. Ähnlich verhindert diese Verbindung die EGFR-Kinaseaktivität des rekombinanten L858R/T790M-Proteins potenter als die von WT EGFR, während bei HKI-272 und Gefitinib das Gegenteil beobachtet wird. Darüber hinaus wird das phosphorylierte EGFR von Src TKI-resistenten H1975-Zellen sowie HCC827-Zellen durch den EGFR TKI der dritten Generation, WZ4002, vollständig unterdrückt.
In vivo In einer 2-wöchigen Wirksamkeitsstudie führt die Behandlung mit WZ4002 zu signifikanten Tumorregressionen im Vergleich zum Vehikel allein in beiden T790M-haltigen Mausmodellen. Die Behandlung mit einer niedrigen Dosis dieser Verbindung und einer hohen Dosis dieser Verbindung führt zu mittleren Abnahmen der Tracer-Aufnahme von 26 % bzw. 36 %.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • EGFR-Kinase-Assays

    In-vitro-Inhibitor-Enzymkinetik-Assays unter Verwendung von rekombinantem EGFR L858R/T790M und WT-Protein werden unter Verwendung des ATP/NADH-gekoppelten Assay-Systems in einem 96-Well-Format durchgeführt. WZ4002 wird hinzugefügt, um seine hemmenden Wirkungen zu bestimmen.
Zell-Assay:[1]
  • Zelllinien

    NSCLC, Ba/F3 cells, NIH-3T3 cells, PC9GR4 cells

  • Konzentrationen

    0-1 μM

  • Inkubationszeit

    72 hours

  • Methode

    The NSCLC, Ba/F3 cells, NIH-3T3 cells, PC9GR4 cells are used and verified to contain EGFR delE746_A750/T790M by direct sequencing. Cell proliferation and growth assays are performed using the MTS assay. Site directed mutagenesis is performed using the Quick Change Site-Directed Mutagenesis kit.
Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    EGFR-TL (T790M/L858R) mice

  • Dosierungen

    25mg/kg

  • Verabreichung

    Gavage

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20033049/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22157722/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22331221/

Kundenproduktvalidierung

<p>Antitum o r activity of WZ4002 and/or E7050 in mouse xenograft models of human tumors. SCID mice-bearing PC-9/Vec (A), PC-9/HGF#5 (B), H1975 (C), or HCC827ER (D) tumors were administered 25 mg/kg WZ4002 and/or E7050 once daily for 14 to 21 days. Tumor volume was measured using calipers on the indicated days. Mean?SE tumor volumes are shown for groups of 4 to 5 mice.</p>

Daten von [ Mol Cancer Ther , 2012 , 11, 2149-57 ]

<p>(a) Western blots examine the effects of WZ4002 alone or a combination of WZ4002 and ABT-263 in H1975 parental or SR cells in suspension. Cells were grown for 48 h and then treated with the indicated pharmacological agent(s) for another 24 h. The cleaved/total poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) ratio determined for each cell line using Image J software is also represented. The values are the means of three independent experiments. (b) Quantification of apoptotic cells assessed by PARP-1 cleavage from each cell line.</p>

Daten von [ Lab Invest , 2011 , 92, 371-383 ]

<p>Caspase 3/7 activation in H1975 SR cells and HCC827 cells. Cells were seeded and left in suspension for 24 h, and then untreated or treated with the indicated drug(s) for another 24 h before being assessed. Caspase activity was evaluated by using the Caspase-Glo 3/7 assay and normalized to a 1.0 arbitrary unit for the mean of three untreated wells.</p>

Daten von [ Lab Invest , 2011 , 92, 371-383 ]

<p>For MTT assays, cells (2,000 ~ 5,000 cells/well) were subcultured into 96-well plates according to their growth properties. Cell proliferation was assayed at 72 hr after treatment of WZ4002 by adding 20 μl of 5 mg/ml 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) solution per 100 μl of growth medium. After incubating for 3-4 h at 37°C, the media were removed and 150 µl/well of MTT solvent (either absolute DMSO or isopropanol containing 4 mM HCl and 0.1% Nonidet-40) was added to dissolve the formazan.</p>

, , Dr. Yong-Weon Yi from Georgetown University Medical Center

Sellecks WZ4002 Wurde zitiert von 38 Publikationen

RAB22A sorts epithelial growth factor receptor (EGFR) from early endosomes to recycling endosomes for microvesicles release [ J Extracell Vesicles, 2024, 13(7):e12494] PubMed: 39051763
ATM inhibition blocks glucose metabolism and amplifies the sensitivity of resistant lung cancer cell lines to oncogene driver inhibitors [ Cancer Metab, 2023, 11(1):20] PubMed: 37932830
MicroRNA-21 guide and passenger strand regulation of adenylosuccinate lyase-mediated purine metabolism promotes transition to an EGFR-TKI-tolerant persister state [ Cancer Gene Ther, 2022, 29(12):1878-1894] PubMed: 35840668
Extracellular vesicle drug occupancy enables real-time monitoring of targeted cancer therapy [ Nat Nanotechnol, 2021, 10.1038/s41565-021-00872-w] PubMed: 33686255
Non-Canonical Role of PDK1 as a Negative Regulator of Apoptosis through Macromolecular Complexes Assembly at the ER-Mitochondria Interface in Oncogene-Driven NSCLC [ Cancers (Basel), 2021, 13(16)4133] PubMed: 34439291
RAB31 marks and controls an ESCRT-independent exosome pathway [ Cell Res, 2020, 10.1038/s41422-020-00409-1] PubMed: 32958903
Hypoxia Induces Resistance to EGFR Inhibitors in Lung Cancer Cells via Upregulation of FGFR1 and the MAPK Pathway [ Cancer Res, 2020, 80(21):4655-4667] PubMed: 32873635
Efficacy of the CDK7 Inhibitor on EMT-Associated Resistance to 3rd Generation EGFR-TKIs in Non-Small Cell Lung Cancer Cell Lines [ Cells, 2020, 9(12)E2596] PubMed: 33287368
HER2 recruits AKT1 to disrupt STING signalling and suppress antiviral defence and antitumour immunity. [ Nat Cell Biol, 2019, 21(8):1027-1040] PubMed: 31332347
Targeting FGFR overcomes EMT-mediated resistance in EGFR mutant non-small cell lung cancer. [ Oncogene, 2019, 38(37):6399-6413] PubMed: 31324888

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