Technische Daten
| Formel | C21H16N6O2S2 |
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| Molekulargewicht | 448.52 | CAS-Nr. | 956958-53-5 | |
| Löslichkeit (25°C)* | In vitro | 4-Methylpyridine | 5 mg/mL mit 50 °C warmem Wasserbad erwärmt (11.14 mM) | |
| DMSO | Insoluble | |||
| Water | Insoluble | |||
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* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich. * Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen. * Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.) |
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Vorbereitung von Stammlösungen
Biologische Aktivität
| Beschreibung | XL147 analogue (SAR245408) ist ein selektiver und reversibler PI3K-Hemmer der Klasse I für PI3Kα/δ/γ mit einer IC50 von 39 nM/36 nM/23 nM in zellfreien Assays, weniger potent gegenüber PI3Kβ. Diese Verbindung induziert Apoptosis. Phase 1/2. | ||||||||
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| Ziele |
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| In vitro | XL147 analogue hemmt Klasse-I-PI3K-Isoformen ATP-kompetitiv. In einer Reihe von HER2-überexprimierenden humanen Brustkrebszelllinien führt die Behandlung mit dieser Verbindung zu einer Aufhebung der AKT- und S6-Phosphorylierung, aber auch zur Induktion der Expression und Phosphorylierung von HER3 und anderen RTKs. In HER2+-Zellen wird die Phosphorylierung von HER3 durch die HER2-Tyrosinkinase aufrechterhalten, was zu einer teilweisen Wiederherstellung von phosphoryliertem AKT (pAKT) führt und dadurch die Antitumorwirkung dieser Chemikalie begrenzt. Darüber hinaus sensibilisiert das Knockdown von HER3 oder die Behandlung mit den Anti-HER2-Mitteln Trastuzumab oder Lapatinib HER2+-Brustkrebszellen in vitro und in vivo für dieses Mittel. Die Behandlung mit diesem Inhibitor hemmt das Monolayer-Wachstum aller getesteten Zelllinien, einschließlich BT474, HCC1937 et al. dosisabhängig. Die Hauptwirkung dieser Verbindung ist die Hemmung der Zellproliferation. Sie induziert Zelltod bei einer Konzentration von 20 μM. Die Behandlung mit dieser Chemikalie führt zu einer dosisabhängigen Hemmung von PI3K. Konsistent mit der Hemmung der Zellproliferation induziert sie eine Reduktion von Cyclin D1 und pRB und eine Zunahme der Spiegel des CDK-Inhibitors p27KIPI, aber keine nachweisbare Veränderung der Spiegel der gesamten oder gespaltenen Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP). Die Behandlung mit diesem Mittel führt zu einer dosisabhängigen Reduktion von pAKTS473/T308 und pS6S240/244. Überraschenderweise löst sie auch eine Hochregulierung der gesamten HER3- und/oder pHER3Y1289-Spiegel aus. In HER2-überexprimierenden Zellen folgt die Hemmung von PI3K auf die Hochregulierung der Expression und Phosphorylierung mehrerer Rezeptortyrosinkinasen, einschließlich HER3. Der Knockdown der Transkriptionsfaktoren FoxO1 und FoxO3a verhindert die Induktion von HER3-, InsR-, IGF1R- und FGFR2-mRNAs bei Hemmung von PI3K. In HER2+-Zellen verstärkt der Knockdown von HER3 mit siRNA oder die Ko-Behandlung mit den HER2-Inhibitoren Trastuzumab oder Lapatinib den XL147-induzierten Zelltod und die Hemmung von pAKT und pS6. | ||||||||
| In vivo | Athymische Mäuse mit BT474-Xenografts werden zufällig mit XL147 analogue, Lapatinib, Trastuzumab oder dieser Verbindung plus jedem HER2-Antagonisten behandelt. Jede Monotherapie hemmt das Tumorwachstum signifikant, wobei Trastuzumab das einzige Mittel war, das bei einer von acht Mäusen eine vollständige Tumorregression induzierte. Beide Kombinationen sind den jeweiligen Einzelsubstanzen überlegen. Insbesondere induziert die Kombination von Trastuzumab und dieser Chemikalie, aber nicht Lapatinib und XL147, eine vollständige Tumorantwort bei drei von acht Mäusen. Es gab keine ausgeprägte medikamentenbedingte Toxizität in einem der Behandlungsarme. Die Kombination dieser Verbindung plus Trastuzumab verhindert pHER3 potenter als jede der anderen Behandlungen. In guter Übereinstimmung mit den Unterschieden im Tumorwachstum zwischen den Behandlungsarmen war nukleäres pAKT in Tumoren, die mit XL147 plus Lapatinib oder dieser Chemikalie plus Trastuzumab behandelt wurden, niedriger als in Tumoren, die mit Einzelmitteln behandelt wurden. Von allen drei Einzelmedikamenten ist diese Verbindung die einzige, die statistisch nachweisbar die nukleären pAKT-Spiegel unterdrückt. Es gab keine nachweisbaren Veränderungen der zytoplasmatischen pAKT-Spiegel. Eine kombinierte Hemmung von HER2 und PI3K in HER2-abhängigen Xenografts ist erforderlich, um die Signalwirkung des PI3K/Akt/mTOR-Weges maximal zu hemmen. |
Protokoll (aus Referenz)
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| Tierstudie: |
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Referenzen
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Kundenproduktvalidierung
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Dr. Zhang of Tianjin Medical University ,
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, , Dr. Chunrong Yu of RoswelI Park Cancer Institute
Sellecks XL147 analogue Wurde zitiert von 11 Publikationen
| Establishment and Characterization of NCC-PMP1-C1: A Novel Patient-Derived Cell Line of Metastatic Pseudomyxoma Peritonei [ J Pers Med, 2022, 12(2)258] | PubMed: 35207746 |
| Establishment and characterization of NCC-UPS4-C1: a novel cell line of undifferentiated pleomorphic sarcoma from a patient with Li-Fraumeni syndrome [ Hum Cell, 2022, 10.1007/s13577-022-00671-y] | PubMed: 35118583 |
| Establishment and characterization of novel patient-derived cell lines from giant cell tumor of bone [ Hum Cell, 2021, 10.1007/s13577-021-00579-z] | PubMed: 34304386 |
| Establishment and characterization of the NCC-GCTB4-C1 cell line: a novel patient-derived cell line from giant cell tumor of bone [ Hum Cell, 2021, 10.1007/s13577-021-00639-4] | PubMed: 34731453 |
| Establishment and characterization of NCC-MFS4-C1: a novel patient-derived cell line of myxofibrosarcoma [ Hum Cell, 2021, 34(6):1911-1918] | PubMed: 34383271 |
| Establishment and characterization of NCC-MFS2-C1: a novel patient-derived cancer cell line of myxofibrosarcoma [ Hum Cell, 2020, 10.1007/s13577-020-00420-z] | PubMed: 32870449 |
| hMENA11a contributes to HER3-mediated resistance to PI3K inhibitors in HER2-overexpressing breast cancer cells. [Trono P,et al. Oncogene, 2015, 10.1038/onc.2015.143] | PubMed: 25961924 |
| Quantitative optical imaging of primary tumor organoid metabolism predicts drug response in breast cancer [Walsh AJ, et al Cancer Res, 2014, 74(18):5184-94] | PubMed: 25100563 |
| Deciphering Combinations of PI3K/AKT/mTOR Pathway Drugs Augmenting Anti-Angiogenic Efficacy In Vivo [Sasore T, et al PLoS One, 2014, 9(8):e105280] | PubMed: 25144531 |
| Secretory phospholipase A2-IIa upregulates HER/HER2-elicited signaling in lung cancer cells [Axelrod MJ, et al. Head Neck, 2014, 10.1002/hed.23822] | PubMed: 24986420 |
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