Voxtalisib (XL765) Analogue

Katalog-Nr.S1523 Charge:S152301

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Technische Daten

Formel

C31H29N5O6S
Molekulargewicht 599.66 CAS-Nr. 1349796-36-6
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 15 mg/mL (25.01 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Voxtalisib (SAR245409, XL765) Analogue ist ein dualer Inhibitor von mTOR/PI3K, hauptsächlich für p110γ mit einem IC50 von 9 nM; hemmt auch DNA-PK und mTOR. Phase 1/2.
Ziele
PI3Kγ PI3Kα PI3Kδ PI3Kβ DNA-PK Mehr anzeigen
9 nM 39 nM 43 nM 113 nM 150 nM
In vitro XL765 ist aktiv gegen Klasse-I-PI3K (IC50 = 39, 113, 9 und 43 nM für p110α, β, γ bzw. δ). XL765 hemmt auch DNA-PK (IC50 = 150 nM) und mTOR (IC50 = 157 nM), aber nicht XL-147, das IC50-Werte von > 15 TnM aufweist. Die XL765-Behandlung führt zu einer verminderten Zellviabilität in 13 PDA-Zelllinien auf dosisabhängige Weise. XL765, ein Dual-Target-PI3K/mTOR-Inhibitor, hemmt das Zellwachstum und die Apoptose in viel mehr Zelllinien und bei niedrigeren Konzentrationen im Vergleich zu den PI3K-selektiven Inhibitoren XL147 und PIK90. Der Effekt kann durch die Verwendung von Kombinationen einzeln zielgerichteter Verbindungen rekapituliert werden. XL765 reduziert die Phosphorylierung der mTOR-Ziele S6, S6K und 4EBP1 signifikant, was eher mit einer stärkeren Apoptoseinduktion als mit einer PI3K-Hemmung allein verbunden ist. Die XL765-Behandlung verursacht eine Akkumulation von Autophagosomen in MIAPaCa-2-Zellen und führt zu einer signifikanten dosisabhängigen AVO-Induktion und LC3-II-Stimulation in MIAPaCa-2-Zellen, die stabil ein LC3-GFP-Konstrukt exprimieren.
In vivo Die Kombination von XL765 (30 mg/kg) mit Chloroquin (50 mg/kg) führt zu einer signifikanten Hemmung des BxPC-3-Xenograft-Wachstums in Mausmodellen, während XL765 allein in der gleichen Dosis keine hemmende Wirkung zeigt. Die orale Verabreichung von XL765 führt zu einer mehr als 12-fachen Reduktion der mittleren Tumorbiolumineszenz im Vergleich zur Kontrolle und einer Verbesserung des mittleren Überlebens bei Nacktmäusen, denen GBM 39-luc-Zellen intrakraniell implantiert wurden. XL765 in Kombination mit Temozolomid (TMZ) führt zu einer 140-fachen Reduktion der mittleren Biolumineszenz mit einem Trend zur Verbesserung des mittleren Überlebens im Vergleich zu TMZ allein.

Protokoll (aus Referenz)

Zell-Assay:

[2]
  • Zelllinien

    Pancreatic cancer cell lines (HcG25, Panc89, PA-TU8988T, Panc2.13, MiaPaCa2, Panc10.05, Panc8.13, BxPC-3, etc.)

  • Konzentrationen

    Dissolved in DMSO, final concentration ~10 μM

  • Inkubationszeit

    24, 48, 72 hours

  • Methode

    Cells are treated with XL765 24 hours after plating and harvested for apoptosis or autophagy assays at 24, 48, or 72 hours after XL765 treatment. Apoptosis is determined by total percentage of annexin V-positive cells by fluorescence-activated cell sorting (FACS). Acidic vesicular organelles (AVOs) are detected in XL765-treated cells by vital staining with acridine orange. The degree of AVO formation is expressed as fold increase of acridine orange fluorescence intensity (FL3) in XL765-treated cells versus control cells.
Tierstudie:

[2]
  • Tiermodelle

    Female Nu/Nu mice inoculated s.c. with BxPC-3 cells

  • Dosierungen

    30 mg/kg

  • Verabreichung

    Oral gavage once a day

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18794885/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21678117/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21317208/

Kundenproduktvalidierung

<p>The TMZ/XL765 combination decreases serum GH and PRL of mice bearing GH3 xenografts. A and B, After treatment with DMSO, TMZ, XL765, or the XL765/TMZ combination, the blood of the nude mice xenograft with GH3 tumor was collected and serum rat-GH and rat-PRL were measured by IRMA (TMZ/XL765 combination vs TMZ or XL765 alone: ***P <.001).</p>

Daten von [ Endocrinology , 2013 , 154, 1247-59 ]

<p>TMZ, XL765, or the TMZ/XL765 combination treatment inhibits the cell proliferation and induces the cell apoptosis of GH3 cells in vivo. A and B, Ki-67 expression in the section of GH3 tumors treated with DMSO, TMZ, XL765, or the TMZ/XL765 combination was determined by IHC. Positive cells appear brown, whereas negative cells remain blue (n=10 tumors per group). Magnification, ?0 as indicated. CTRL, control. C and D , The apoptotic cells of tumor tissues from various treatments were detected by TUNEL staining. TUNEL-positive cells appear brown, whereas negative cells remain blue (n =10 tumors per group). Magnification, ?40 as indicated. (TMZ/XL765 combination vs TMZ or XL765 alone; *** P<0.001).</p>

Daten von [ Endocrinology , 2013 , 154, 1247-59 ]

<p>After starved in serum-free medium for 24 h, A549 cells incubated with the indicated concentrations of XL765 for 3 h,followed by 20-minute stimolation of 100ng/ml EGF.</p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

Sellecks Voxtalisib (XL765) Analogue Wurde zitiert von 6 Publikationen

The PI3K/mTOR dual inhibitor GSK458 potently impedes ovarian cancer tumorigenesis and metastasis. [ Cell Oncol (Dordr), 2020, 8] PubMed: 32382996
Identification of a Non-Gatekeeper Hot Spot for Drug-Resistant Mutations in mTOR Kinase [Wu TJ, et al. Cell Rep, 2015, 11(3):446-59] PubMed: 25865887
mTOR inhibition potentiates HSP90 inhibitor activity via cessation of HSP synthesis [Acquaviva J, et al. Mol Cancer Res, 2014, 12(5):703-13] PubMed: 24554781
Deciphering Combinations of PI3K/AKT/mTOR Pathway Drugs Augmenting Anti-Angiogenic Efficacy In Vivo [Sasore T, et al PLoS One, 2014, 9(8):e105280] PubMed: 25144531
A chemical biology approach identified PI3K as a potential therapeutic target for neurofibromatosis type 2. [Petrilli AM, et al. Am J Transl Res, 2014, 6(5):471-493]
Inhibition of PI3K/AKT/mTOR Pathway Enhances Temozolomide-Induced Cytotoxicity in Pituitary Adenoma Cell Lines in Vitro and Xenografted Pituitary Adenoma in Female Nude Mice. [Dai C, et al. Endocrinology, 2013, 154(3):1247-59] PubMed: 23384836

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